Το σάρκωμα Kaposi

Β.Α.ΠΑΠΑΡΙΖΟΣ, Κ.Π.ΚΥΡΙΑΚΗΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το σάρκωμα Kaposi περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Καθηγητή της Δερματολογίας στο Πανεπιστήμιο της Βιέννης Moritz Kaposi (1837-1902, πραγματικό όνομα Cohn) το 1872 ως “ιδιοπαθές, πολλαπλό, μελαγχρωματικό σάρκωμα του δέρματος”.⁽¹⁾ Tο όνομα “Kaposi” δόθηκε στη νεοπλασία λίγα χρόνια αργότερα, από τον δερματολόγο Heinrich Koebner. Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1970 αραιά μόνον κρούσματα καταγράφονταν, κυρίως σε ηλικιωμένους άρρενες ασθενείς σε χώρες που βρέχονται από τη Μεσόγειο (Ελλάδα, Ιταλία, Ισραήλ), σε άτομα με καταγωγή από την Καραϊβική και σε κατοίκους της Κεντρικής Αφρικής. Η εμφάνιση και εξάπλωση της HIV λοίμωξης επέφερε σημαντική αύξηση των κρουσμάτων σαρκώματος Kaposi, κυρίως σε άρρενες ομοφυλόφιλους HIV(+) ασθενείς. Εξ άλλου, η περιγραφή Kaposi σε νεαρούς ομοφυλόφιλους από τον δερματολόγο A.Friedman-Kien το 1981,⁽²⁾ ήταν μία από τις δύο αναφορές που οδήγησαν στην αποδοχή ενός νέου συνδρόμου, που αργότερα ονομάσθηκε AIDS.

Με βάση τα επιδημιολογικά στοιχεία, το σάρκωμα Kaposi διακρίνεται σήμερα σε 4 τύπους:

1. To “Κλασσικό” ή “Μεσογειακού τύπου”

2. Το Αφρικανικό ή Ενδημικό

3. Το σχετιζόμενο με AIDS ή Επιδημικό

4. Το Ιατρογενές (σχετιζόμενο με ιατρογενή ανοσοκαταστολή)

Το “Κλασσικό” ή “Μεσογειακό” Kaposi (Classic Kaposi’s Sarcoma, CKS) εμφανίζεται κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα σε περιοχές γύρω από τη Μεσόγειο, όπως στη Ν.Ιταλία (Σικελία), τη Ν.Ελλάδα (Πελοπόννησος) και το Ισραήλ.^(3-7) Παλαιότερα, η αναλογία των προσβαλλομένων ανδρών προς γυναίκες αναφέροταν ιδιαίτερα υψηλή (10-15 : 1).^(5,6) Νεώτερες επιδημιολογικές μελέτες, αναδεικνύουν σημαντικά διαφορετικές αναλογίες (2-3 : 1).^(4,8) Εμφανίζεται σε άτομα άνω των 30 ετών με την μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων σε ηλικίες άνω των 50, με μέση τιμή ηλικιών τα 60-64 έτη. ^(3,4) Η εξέλιξή του είναι βραδεία και μακροχρόνια και ηλικιωμένοι ασθενείς καταλήγουν συνήθως από άλλες, συμβατές με την ηλικία τους αιτίες.⁽⁹⁾

To Αφρικανικό ή Ενδημικό Kaposi είναι από τις συχνότερες νεοπλασίες των μαύρης φυλής κατοίκων της Αφρικής. Η συχνότητά του μεταξύ των ιστολογικά τεκμηριωμένων νεοπλασιών κυμαίνεται αναλόγως χώρας: 1,3% του συνόλου των νεοπλασμάτων στο Durban και την Ν.Αφρική, 4% στην Τανζανία, 9-10% σε Κογκό και Ουγκάντα και 12,8% στο Ζαΐρ.^(10-14) Μεταξύ των ενηλίκων, εμφανίζεται πολύ συχνότερα σε άρρενες (άνδρες:γυναίκες 10-18 : 1). Στα παιδιά κάτω των 14 ετών η αναλογία αρρένων προς θήλεα είναι περίπου 3 : 1. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι για τους ενήλικες άνδρες τα 36 χρόνια και για τις γυναίκες τα 28.^(11-13) Αναλόγως των κλινικών του χαρακτηριστικών διακρίνεται σε 4 υπο-τύπους:

α) Το οζώδες (καλόηθες) με διαδρομή ανάλογη με αυτήν του CKS και διάρκεια νόσου 5-8 έτη

β) Το οζώδες-εξωφυτικό, συνήθως επιθετικότερο, που μπορεί να επεκταθεί βαθέως στο δέρμα, τον υποδόριο ιστό, τους μυς και τα οστά.

γ) Το διηθητικό, με ακόμη περισσότερο επιθετική πορεία και ταχεία εξέλιξη, και

δ) Το λεμφαδενοπαθητικό, που προσβάλλει κυρίως παιδιά και νέους ενήλικες, μπορεί να μην παρουσιάζει δερματοβλεννογόνιες εκδηλώσεις, εντοπίζεται πολύ συχνά στα σπλάγχνα και η πορεία του είναι σχετικώς ταχεία (2-3 έτη).⁽¹⁵⁾

Το σχετιζόμενο με ιατρογενή ανοσοκαταστολή σάρκωμα εμφανίζεται σε μεταμοσχευθέντες υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή ασθενείς, σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα που επίσης ευρίσκονται υπό ανοσοκαταστολή, σε καρκινοπαθείς υπό χημειοθεραπεία κλπ. Το Kaposi μπορεί να εμφανισθεί σε οποιοδήποτε είδος ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Όμως ο σχετικός κίνδυνος φαίνεται πως είναι 2-4 φορές μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη από αυτόν των ασθενών σε “συμβατική” ανοσοκαταστολή.^(16,17) Επιπλέον, η εμφάνισή του σημειώνεται σχετικώς ενωρίτερα στην περίπτωση της κυκλοσπορίνης (20 μήνες από την έναρξη της αγωγής) σε σχέση με τα άλλα φάρμακα (60 μήνες).⁽¹⁸⁾

Tο ιατρογενές Kaposi προσβάλλει συχνότερα άρρενες, σε αναλογία 3 : 1,⁽⁹⁾ διαδράμει ανάλογα με το CKS και έχουν καταγραφεί αρκετές περιπτώσεις υποχώρησης και υποστροφής του με την διακοπή της χορηγούμενης ανοσοκαταστολής.^(19,20,21)

Το σχετιζόμενο με AIDS σάρκωμα εμφανίζεται ασχέτως ηλικίας, πολύ συχνότερα σε άρρενες ομοφυλόφιλους HIV(+) ασθενείς. Η εξ αιτίας του AIDS ραγδαία αύξηση των κρουσμάτων Kaposi, όπως αναφέρθηκε, απετέλεσε την αιτία εντατικής διερεύνησης και μελέτης του. Η εμφάνισή του σε ανοσοκατασταλμένους και η επιδημιολογική του συσχέτιση με συγκεκριμένo σεξουαλικo πρoσανατολισμό έθεσαν εντονώτερα από ποτέ το ζήτημα των αιτιοπαθογενετικών του μηχανισμών και, ιδιαίτερα, την πιθανότητα συμμετοχής σε αυτούς λοιμογόνου, σεξουαλικώς μεταδιδόμενου παράγοντα. Το 1984, οι P.Moore και Y.Chang δημοσίευσαν την ανακάλυψη του DNA ενός νέου ερπητοϊού, του Human Herpes Virous 8 (HHV8), που τον συνέδεαν με την παθογένεση του σαρκώματος.⁽²²⁾ Πολυάριθμες ερευνητικές εργασίες φαίνεται σήμερα να τους δικαιώνουν, αν και αρκετά ζητήματα σχετικά παραμένουν ακόμη υπό διερεύνηση. Οπωσδήποτε, ο HHV8 είναι κοινό εύρημα σε όλους τους τύπους, ποικιλίες και κλινικές μορφές του Kaposi, υπογραμμίζοντας τον ενιαίο χαρακτήρα του νοσήματος.

Θεραπευτικά, οι ακολουθούμενες μέχρι σήμερα μέθοδοι έχουν να επιδείξουν μικρή έως μέτρια αποτελεσματικότητα και ικανού βαθμού τοξικότητα. Μεγάλο μέρος ασθενών αντιμετωπίζεται κυρίως παρηγορικά. Οι λιποσωματικές μορφές ανθρακυκλινών έχουν τα τελευταία χρόνια κερδίσει έδαφος παρέχοντας μεγαλύτερη δραστικότητα και λιγότερες παρενέργειες από παλαιότερα φάρμακα. Η έρευνα εν τούτοις συνεχίζεται τροφοδοτούμενη από τα νεότερα στοιχεία που προκύπτουν σχετικά με τους μηχανισμούς δημιουργίας και ανάπτυξης του όγκου. Μέθοδοι ανοσοπαρέμβασης και αντι-ιικά φάρμακα φαίνονται να προσφέρουν αισιόδοξες προοπτικές για το μέλλον.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ-ΠΑΛΑΙΑ ΚΑΙ ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το σάρκωμα Kaposi περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Moritz Kaposi το 1872.⁽¹⁾ Τα επόμενα 127 χρόνια, αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με το πολυεστιακό αυτό νεοπλασματικό νόσημα απασχόλησαν πλήθος ερευνητών. Το 1981, η εμφάνισή του σε νεαρούς ομοφυλόφιλους με ανοσοανεπάρκεια, έδωσε την ευκαιρία της πρώτης περιγραφής⁽²⁾ του συνδρόμου που ονομάσθηκε AIDS.

Η εμφάνιση της επιδημίας του AIDS και η επακόλουθη μεγάλη αύξηση της συχνότητας του Kaposi, έδωσαν πλούσιο υλικό και ώθηση σε νέες έρευνες.

Ορισμένες πλευρές της αιτιοπαθογένειας του σαρκώματος φαίνεται σήμερα ότι αρχίζουν να φωτίζονται, έτσι ώστε το θέμα αποκτά συνεχώς και μεγαλύτερο ενδιαφέρον.

Τόσο παλαιότερες, όσο και νεώτερες μελέτες συντείνουν στο ότι το σάρκωμα Kaposi είναι ένα πολυπαραγοντικό νόσημα, στην αιτιολογία του οποίου δυνητικά συμμετέχουν :

α) λοιμώδης, μεταδιδόμενος με την σεξουαλική επαφή παράγων, όπως ο HHV8

β) ανοσολογική διαταραχή

γ) γενετικοί παράγοντες

δ) διάφοροι συν-παράγοντες (co-factors), όπως στην περίπτωση του σχετιζομένου με AIDS-Kaposi, η tat-πρωτεΐνη του HIV.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ - ΤΟ ΣΑΡΚΩΜΑ KAPOSI ΩΣ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΩΣ ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΟ ΝΟΣΗΜΑ

Η “έκρηξη” στη συχνότητα του σαρκώματος Kaposi που συνόδευσε ιδίως κατά τα πρώτα της χρόνια την επιδημία του AIDS, καθώς και διαφοροποιήσεις στις επι μέρους επιδημιολογικές συνιστώσες, έθεσαν έντονα το θέμα της πιθανής μεταδοτικότητας του νοσήματος και ειδικώτερα, την συμμετοχή στην αιτιοπαθογένεσή του λοιμώδους, σεξουαλικώς μεταδιδόμενου παράγοντα.^(3,4,5)

Τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (ΣΜΝ) παρουσιάζουν κατά κανόνα σαφή κατανομή κατά ηλικίες, με αυξημένη πυκνότητα μεταξύ των νέων ενηλίκων, μειωμένη στους πιο ηλικιωμένους και εμφάνιση στα παιδιά σχεδόν αποκλειστικά με κάθετη μετάδοση. Την κατανομή αυτή ακολουθεί σε γενικές γραμμές το AIDS/KS. Οι ομοιότητες με τα επιδημιολογικά πρότυπα των ΣΜΝ είναι στοιχείο που συνηγορεί υπέρ της άποψης για την μετάδοση του νοσήματος, ή εν πάσει περιπτώσει αιτιολογικού του παράγοντα, με την σεξουαλική επαφή.⁽³⁾

Το AIDS/KS εμφανίζεται κατά συντριπτική πλειοψηφία σε ομοφυλόφιλους και αμφιφυλόφιλους άνδρες, ενώ είναι σχετικώς αραιή η εμφάνισή του σε γυναίκες, σε χρήστες ναρκωτικών και σε αιμορροφιλικούς HIV(+) ασθενείς και σπανιώτατη σε παιδιά. Στις ΗΠΑ το KS είναι 20.000 φορές συχνότερο σε ασθενείς με AIDS από ό,τι στο γενικό πληθυσμό και τουλάχιστον 300 φορές συχνότερο από ό,τι σε ανοσοκατασταλμένους άλλης αιτιολογίας.^(4,6,7,8,9)

Μεταξύ των ομοφυλόφιλων και αμφιφυλόφιλων HIV(+) ασθενών, ο κίνδυνος εμφάνισης Kaposi, σε εκτεταμένες μελέτες, έχει συνδεθεί με :

• Mεγάλο αριθμό σεξουαλικών επαφών με πολλούς, διαφορετικούς ερωτικούς συντρόφους ^(5,10,11)
• Σεξουαλικές επαφές με άτομα προερχόμενα από εστίες υψηλού επιπολασμού του HIV, αλλά και του AIDS/KS ^(5,8,9,11)
• Χρήση “υψηλού κινδύνου” ή βίαιων μεθόδων και πρακτικών σεξουαλικής επαφής όπως η πρωκτική επαφή, η στοματο-πρωκτική επαφή ή το λεγόμενο “fisting” ^{(9,11,12,13,14)}

Η γεωγραφική κατανομή του AIDS/KS συμβαδίζει σε γενικές γραμμές με αυτήν της HIV-λοίμωξης. Σε ανεπτυγμένες χώρες (ΗΠΑ, Καναδάς, Αυστραλία) η γεωγραφική εξάπλωση του Kaposi είναι πυκνότερη στις αρχικές μεγαλουπόλεις-εστίες της λοίμωξης: Νέα Υόρκη, Σ. Φρανσίσκο και Λ. Αντζελες για τις ΗΠΑ, Βανκούβερ και Τορόντο για τον Καναδά, Βικτόρια και Ν. Νέα Ουαλλία για την Αυστραλία.^(3,6,10,15)

Εξ άλλου, η μείωση της επίπτωσης της HIV-λοίμωξης στα ανεπτυγμένα κράτη κατά τα πρώτα χρόνια της επιδημίας, συνοδεύτηκε από δυσανάλογα μεγάλη μείωση της σχετικής επίπτωσης του AIDS/KS. Στην Αυστραλία, από 30% μεταξύ των ομοφυλοφίλων στα 1984-85, η συχνότητα του KS έπεσε στο 15% (1990-91). Στον Καναδά, από 32,2% στην ίδια ομάδα (1980-85) μειώθηκε στο 15% επίσης (1989) και παρόμοια ήταν η εξέλιξη στις ΗΠΑ. Οι διαφοροποιήσεις αυτές στις συχνότητες εμφάνισης του σαρκώματος αποδίδονται από πολλούς ερευνητές στην υιοθέτηση ασφαλέστερης σεξουαλικής συμπεριφοράς από τους ομοφυλόφιλους.^(3,13,15)

Περαιτέρω ενίσχυση των ενδείξεων περί σεξουαλικής μετάδοσης του KS προέρχονται από επιδημιολογικά δεδομένα σε πληθυσμούς γυναικών. Επί HIV(+) γυναικών, το KS είναι συχνότερο σε αυτές που μολύνθηκαν με σεξουαλική επαφή από ό,τι σε αυτές που η αιτία μετάδοσης του HIV ήταν η παρεντερική χρήση ναρκωτικών.^(4,16) Μεγάλο κίνδυνο για ανάπτυξη σαρκώματος είχαν οι γυναίκες-ερωτικοί σύντροφοι αμφιφυλόφιλων ανδρών και αυτές που είχαν σεξουαλικές επαφές με άτομα από εστίες HIV-λοίμωξης.^(16,17)

Με βάση αυτές τις επιδημιολογικές παρατηρήσεις, τέθηκε το θέμα της πιθανότητας ύπαρξης και συμμετοχής σεξουαλικώς μεταδιδόμενου παράγοντα στην εξάπλωση του σαρκώματος, ιδιαίτερα δε του AIDS/KS.^(18,19,20)

Η ανακάλυψη του DNA του HHV₈ φαίνεται σήμερα να φωτίζει και να επιβεβαιώνει την άποψη αυτή, αν και ακόμη οι αδιευκρίνιστες πλευρές του ζητήματος είναι πολλές και σημαντικές.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

1. ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η γεωγραφική και φυλετική κατανομή του σαρκώματος, πολύ πριν την εμφάνιση του AIDS, είχαν θέσει το ερώτημα των γενετικών ή άλλων, τοπικών παραγόντων που, πιθανώς, συμμετέχουν στην αιτιολογία του.

Τα σχετικώς ολιγάριθμα, προ AIDS, κρούσματα κλασσικού Kaposi εντοπίζονται κυρίως σε γύρω από τη Μεσόγειο χώρες (Ισραήλ, Ελλάδα, Ιταλία, Σαρδηνία), στην Καραϊβική και στις χώρες κυρίως της Κ. Αφρικής. Στην Ελλάδα, αυξημένη επίπτωση του σαρκώματος παρατηρείται κυρίως στη Μεσσηνία.⁽²¹⁾ Στο Ισραήλ το νόσημα προσβάλλει άτομα της φυλής Askenazi, αλλά όχι της φυλής Seferados. Στην Αφρική, αυξημένη συχνότητα παρατηρείται σε άτομα της φυλής Bantu.^(22,31)

Η επιδημιολογικά παρατηρούμενη σχέση του KS με φυλετικές ομάδες ήταν η βάση για την διερεύνηση των συχνοτήτων εμφάνισης των HLA σε αυτές.

Αρκετές μελέτες διαπίστωσαν θετική συσχέτιση του KS με HLA-DR5 και αρνητική με HLA-DR3 και οι διαπιστώσεις αυτές αφορούσαν τόσο σε κλασσικό, Μεσογειακού τύπου KS, όσο και σε σχετιζόμενο με την HIV-λοίμωξη.^{(23,24,25,26)}

Σε άλλες, η συχνότητα της εκδήλωσης σαρκώματος συσχετίσθηκε με την παρουσία HLA-B35, HLA-C4, HLA-DR1, DRW14, DQW1, HLA-B14 και Β39. Στις μελέτες αυτές η θετική σχέση με τα HLA-DR5 δεν επιβεβαιώνεται, ενώ η αρνητική σχέση με το HLA-DR3 άλλοτε επιβεβαιώνεται και άλλοτε όχι.^(27,28,29)

Αντιστοίχως, τα ευρήματα της μιας αναιρούνται από αποτελέσματα της άλλης, όπως πχ. συμβαίνει με την σύνδεση KS και HLA-B35.⁽²⁹⁾ Το ίδιο συμβαίνει ακόμη και σε μελέτες επί πληθυσμών με σχετικώς αυξημένη συχνότητα κλασσικού Kaposi, όπως σε Έλληνες ή Ισραηλινούς.^(30,31)

Ετσι, αν και δεν αποκλείεται γενετικοί παράγοντες, και ιδιαίτερα τα HLA να παίζουν το ρόλο τους στην αιτιοπαθογένεση του Kaposi, δεν υπάρχουν αποδείξεις για αδιαμφισβήτητη συσχέτιση με αυτά.

Από την άλλη πλευρά, έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις οικογενούς εμφάνισης KS που, αν και ελάχιστες (περί τις 30 σε όλη τη βιβλιογραφία), ενισχύουν την εντύπωση της συμμετοχής γενετικών παραγόντων στο KS.^(32,33)

Β. ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η ποικιλία στις επιδημιολογικές εικόνες, αλλά και το εύρος των κλινικών εκδηλώσεων, σε συνδυασμό με την απουσία γνωστού, σταθερού, κοινού για όλες τις μορφές KS αιτιοπαθολογικού παράγοντα, απετέλεσαν υπόβαθρο για πεποίθηση ότι το νεόπλασμα αυτό μπορεί να είναι πολυπαραγοντικής προέλευσης, ή ότι, όπως και σε άλλες νεοπλασίες συμβαίνει, διάφοροι παράγοντες να παρεμβαίνουν στην παθογένεση του ευοδωτικά δρώντες ως “συν-παράγοντες” (co-factors).

Η σταθερά επιβεβαιούμενη από πολλαπλές επιδημιολογικές εργασίες ένδειξη περί σεξουαλικής μετάδοσης του KS, έδωσε υλικό σε πολλές μελέτες ανίχνευσης και διερεύνησης διάφορων λοιμωδών παραγόντων.

Ο πλέον ύποπτος παράγων από αυτούς θεωρήθηκε ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV). Στα 1989 ήδη πολλοί ερευνητές θεωρούσαν ως ιογενή την προέλευση του KS, με πιο πιθανό υπεύθυνο τον CMV.⁽³⁴⁾ Οι λόγοι που, εκτός άλλων, συνηγορούσαν υπέρ αυτής της άποψης, ήταν αφ΄ενός μεν η ευρεία διάδοση του CMV στην κοινότητα των ομοφυλοφίλων, αφ΄ετέρου δε ο καιροσκοπικός χαρακτήρας της CMV λοίμωξης, που συνήθως εκδηλώνεται κλινικά με την ανοσοκαταστολή.

Η άποψη αυτή φάνηκε να επιβεβαιώνεται από πολλές μελέτες, μερικές από τις οποίες ανάφεραν και εντόπιση τυπικών CMV-εγκλείστων ή DNA του CMV σε βλάβες KS. Το εύρημα όμως αυτό δεν ήταν σταθερό. Aλλες ερευνητικές εργασίες, απέτυχαν να αποδείξουν την συσχέτιση CMV-KS, καταλήγοντας σε αντίθετα συμπεράσματα. ^{(35,36,37,38,39)}

Μεγάλη έκταση δόθηκε επίσης στην πιθανότητα να δρα ως co-factor στην περίπτωση του Kaposi η λοίμωξη από human papilloma virus (HPV). Οι ιοί HPV είναι αφ’ ενός μεν γνωστό ότι συγκαταλέγονται μεταξύ των πιο διαδεδομένων STDs, ειδικώτερα με την μορφή των οξυτενών κονδυλωμάτων, αποτελώντας το 3ο STD σε ολόκληρο τον κόσμο με 30.000.000 νέα κρούσματα κάθε χρόνο.⁽⁴⁰⁾ Αφ’ ετέρου δε, είναι γνωστή η ικανότητά τους να προκαλούν καρκινογενέσεις, ιδιαίτερα στελέχη HPV όπως τα 16, 18 κλπ. Υπήρξαν σημαντικές εργασίες που κατέληγαν σε θετικά συμπεράσματα όσον αφορά στον ρόλο των HPV στην αιτιολογία του KS, όμως και αυτά τα ευρήματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε επόμενες μελέτες.

Ενοχοποιήθηκαν ακόμη :

To Mycoplasma penetrans,⁽⁴⁴⁾ ο HHV6, ιδιαίτερα ο τύπος “Β,”⁽³⁶⁾τα Chlamydia trachomatis,⁽⁴⁵⁾ο HBV,⁽⁴⁶⁾μη ταυτοποιημένος ρετροϊός⁽⁴⁷⁾κλπ. Οπως όμως και σε προηγούμενες περιπτώσεις, δεν υπήρξε επιβεβαίωση σε επόμενες μελέτες.⁽⁴⁸⁾

Γ. ΤΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΝΙΤΡΩΔΩΝ

Η έρευνα για τους συν-παράγοντες στην αιτιοπαθογένεση του σαρκώματος συμπεριέλαβε την χρήση νιτρωδών, κυρίως σε μορφή εισπνεόμενων σκευασμάτων, από τοξικομανείς και -κυρίως- από ομοφυλόφιλους.

Τα σκευάσματα αυτά χρησιμοποιήθηκαν από τους ομοφυλόφιλους, ιδιαίτερα στις ΗΠΑ, για επαύξηση της σεξουαλικής διέγερσης και διευκόλυνση της πρωκτικής διείσδυσης.⁽⁴⁸⁾ Ομως, έχει αποδειχθεί ότι η χρήση τους προκαλεί διαταραχές στις λειτουργίες των λευκοκυττάρων και, γενικώτερα, ανοσοκαταστολή.^(49,50,51) Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι μεταβολίτες τους μπορεί να προκαλέσουν καρκινογένεση σε πειραματόζωα,⁽⁵²⁾ ενώ δεν έχει αποκλεισθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης, και ειδικώτερα συμμετοχής σε ανάπτυξη KS σε ανθρώπους.⁽⁵³⁾ Ερευνητές, όπως ο Haverkos και συν. θεωρούν ότι τα σκευάσματα νιτρωδών μπορεί να είναι συνυπεύθυνο αίτιο για το Kaposi, στα πλαίσια της επίδρασής τους σε έδαφος HIV-λοίμωξης, με μηχανισμό αλληλεπίδρασης ιού-φαρμάκου.^(54,55) Τέλος, άλλοι ερευνητές έχουν συνδέσει και επιδημιολογικά την χρήση νιτρωδών με την εμφάνιση AIDS/KS καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι όντως, τα νιτρώδη πρέπει να συμπεριληφθούν στους συν-παράγοντες της αιτιοπαθογένεσης του σαρκώματος.^(5,53,56)

Δ. ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η συντριπτική υπεροχή του ανδρικού φύλου στην κατανομή των συχνοτήτων του σαρκώματος Kaposi, όχι μόνον στην περίπτωση του AIDS/KS, αλλά και των άλλων μορφών του, οδήγησε την έρευνα και στην μελέτη της επίδρασης των φυλετικών ορμονών στην εξέλιξή του.

Παλαιότερη εργασία είχε καταγράψει υποστροφή του Kaposi σε γυναίκες κατά την διάρκεια της κύησης.⁽⁵⁷⁾ Σε νεότερη εργασία των Lunardi-Iskandar et al, διαπιστώθηκε η αναστολή εξέλιξης βλαβών KS σε πειραματόζωα με την χορήγηση ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης.⁽⁵⁸⁾ Σε μελέτη των Klauke et al βρέθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης σε ασθενείς με AIDS/KS σε σχέση με HIV(+) ασθενείς χωρίς KS. Η διαταραχή αυτή ήταν ανεξάρτητη του σταδίου του KS, του βαθμού ανοσοκαταστολής και της ύπαρξης ή όχι άλλων εκδηλώσεων AIDS.⁽⁵⁹⁾ Σε άλλη μελέτη, των Schofer et al, σε γυναίκες με Kaposi βρέθηκαν χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων, προγεστερόνης και LH. Η μείωση δε των οιστρογόνων αφορούσε και στα 8 άτομα του δείγματος, ανεξάρτητα με το εάν έπασχαν από AIDS/KS ή από κλασσικό/Μεσογειακό KS.⁽⁶⁰⁾ Αντιθέτως, ο J. Falutz σε μελέτη 60 ασθενών με KS (AIDS και non-AIDS) δεν διαπίστωσε σημαντικές διαταραχές στις τιμές της τεστοστερόνης.⁽⁶¹⁾

Οπωσδήποτε, οι σχετικές μελέτες είναι αραιές στη βιβλιογραφία, με ολιγάριθμα δείγματα και με ποικίλα αποτελέσματα, έτσι ώστε να μην είναι δυνατή η αδιαμφισβήτητη τεκμηρίωση σχετικού συμπεράσματος. Ωστόσο, οι διαταραχές των φυλετικών ορμονών παραμένουν ως ένας ακόμη υποψήφιος συν-παράγων του KS.

Ε. ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ

Το 1988 επετεύχθη για πρώτη φορά καλλιέργεια κυττάρων του σαρκώματος (spindle cells), προερχόμενων από πλευριτικό υγρό ασθενών με AIDS/KS.^(62,63) Aυτό αποτέλεσε σημαντικό βήμα στην πρόοδο των ερευνών σχετικά με το KS. Σύντομα, η καθιέρωση συστημάτων-μοντέλων, αποτελούμενων από κυτταροκαλλιέργειες AIDS/KS και μοντέλα πειραματόζωων (transgenic mouse models), διευκόλυνε ουσιαστικά τις μελέτες για την αιτιοπαθολογία και την ιστογένεση του KS.

Ετσι, επιβεβαιώθηκε η διαπίστωση ότι η έναρξη, αύξηση και επέκταση του σαρκώματος είναι μια αλυσσίδα συμβάντων σε μια εξελικτική διαδικασία, επαγόμενη από κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες σε αλληλεπίδραση μεταξύ τους, με μεσεγχυματικά κύτταρα και στην περίπτωση του AIDS/KS-με tat-πρωτεΐνη του HIV.

Το μοντέλο ανάπτυξης του όγκου σύμφωνα με τις τρέχουσες αντιλήψεις

περιλαμβάνει:

• Πρωταρχική διέγερση εκλυομένη συνεπεία λοίμωξης ή τραυματισμού.
• Έκκριση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων
• Επίδραση των κυτοκινών σε υπόστρωμα πρόδρομων ενδοθηλιακών (μεσεγχυματικών) κυττάρων, σε συνεργασία με την tat πρωτεϊνη του HIV και άλλους παράγοντες.
• Πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των κυττάρων αυτών σε κύτταρα με φαινότυπο ανάλογο με αυτών του σαρκώματος.
• Έκκριση κυτοκινών από τα κύτταρα αυτά και επίδρασή τους στα ίδια τα κύτταρα και σε γειτονικά τους (αυτοκρινής και παρακρινής λειτουργία) με αποτέλεσμα περαιτέρω πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση.

Λίγα χρόνια πριν, οι Nakamura et al, διαπίστωσαν ότι ενεργοποιημένα από HTLV-II CD4 λεμφοκύτταρα, πλούσια σε κυτοκίνες φλεγμονής, υποβοήθησαν την αύξηση και την συντήρηση καλλιεργειών κυττάρων KS προερχομένων από ασθενείς με AIDS/KS.⁽⁶²⁾

Σε μεταγενέστερη εργασία των Fiorelli et al, ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα περιφερικού αίματος, μαζί με κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες (IL) IL-1α, IL-1β, IL-6 και άλλους παράγοντες, όπως οι TNFα και β, GMSF, OSM και IFNγ, αλλά χωρίς bFGF ή tat-πρωτείνη, προστέθηκαν σε καλλιέργειες φυσιολογικών ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι καλλιέργειες αυτές μελετήθηκαν ορολογικά, ανοσοενζυμικά και ανοστοϊστοχημικά και βρέθηκε ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα εξέφραζαν πλέον ένα σταθερό πρότυπο δεικτών επιφανείας παρόμοιο με αυτό των κυττάρων του Kaposi. Ετσι, διαπιστώθηκε ότι οι κυτοκίνες φλεγμονής διαταράσσουν τον φαινότυπο και την ομαλή αύξηση φυσιολογικών ενδοθηλιακών κυττάρων επάγοντας φαινοτυπικές και λειτουργικές μεταβολές ανάλογες των spindle cells του KS.⁽⁶⁴⁾

Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι :

- Οι κυτοκίνες φλεγμονής προάγουν τον σχηματισμό KS σε συνεργασία με αγγειογενετικές κυτοκίνες (b FGF, Oncostatin-M, VEGF).^(65-70)

- Τα KS-κύτταρα παράγουν σε ικανές ποσότητες τέτοιες κυτοκίνες (IL-1α, IL-1β, bFGF, PDGF, TGFβ, GM-CSF, thrombomodulin, VEGF, tissue factor κλπ) αλλά και εκφράζουν υποδοχείς τους, εμφανίζοντας έτσι αυτοκρινείς και παρακρινείς λειτουργίες.^(71-76)

- Η δράση των κυτοκινών αυτών επάγεται σε υψηλό βαθμό από την παραγόμενη από τον HIV tat-πρωτείνη.^(82-84)

Συνοπτικά :

-Κυτοκίνες όπως οι IL-1, IL-6, TNFα και β, TGFβ, βFGF, GM-CSF, IFNγ κλπ διαθέτουν την ικανότητα να επάγουν την αύξηση των κυττάρων του σαρκώματος. Οι κυτοκίνες αυτές όχι μόνον έχουν ανιχνευθεί σε αυξημένα επίπεδα στις βλάβες του KS, αλλά έχει αποδειχθεί και η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων τους σε αυτά. Χορήγηση GM-CSF, IFNγ και TNFα σε ασθενείς με HIV/AIDS/KS έχει βρεθεί να προάγει in vivo την εξέλιξη του όγκου. ^(65-70)

-Ο bFGF, ισχυρός αγγειογενετικός παράγων με σημαντικό ρόλο στο KS, όχι μόνον δρα ευοδωτικά στο σάρκωμα, αλλά συχνά, η αύξηση των επιπέδων του μπορεί να προηγείται χρονικά της ανάπτυξης των βλαβών του. Η αύξηση αυτή των επιπέδων του bFGF έχει διαπιστωθεί τόσο σε HIV/AIDS/KS, όσο και σε κλασσικό KS, είναι δε ρυθμιζόμενη από κυτοκίνες φλεγμονής. ^(70,77)

-Ο TGFβ συμμετέχει στην αύξηση των βλαβών του όγκου,⁽⁶⁵⁾ όπως και ο PDGF-β, που, τόσο αυτός, όσο και υποδοχείς του, εκφράζονται σε αυξημένο βαθμό στις βλάβες αυτές.⁽⁶⁹⁾

-Η IL-6 δρα επίσης ως αυτοκρινής αυξητικός παράγων στο HIV/AIDS/KS. H έκκρισή της από τα KS-κύτταρα διεγείρεται από την oncostatin-M. H IL-1β επάγει επίσης σε υψηλό βαθμό την παραγωγή mRNA για IL-6, ενώ σε μικρότερο βαθμό ο TNFα.⁽⁷¹⁾

-Η Oncostatin-M είναι κυτοκίνη που περιγράφηκε για πρώτη φορά ως εκ της ικανότητάς της να αναστέλλει την εξέλιξη κυττάρων μελανώματος. Εκκρίνεται από μακροφάγα και ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και έχει μιτωτική δράση στα κύτταρα του KS, όχι όμως και στα φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα, αποτελώντας μείζονα αυξητικό παράγοντα του σαρκώματος.^(68,78,79)

-Ο Scatter factor (SF) ή hepatocytic growth factor (HGF) είναι μια μεσεγχυματικά παραγόμενη κυτοκίνη που διεγείρει την κινητικότητα, τον πολλαπλασιασμό και την μορφογένεση επιθηλιακών κυττάρων. Ασκεί τη δράση του μέσω του c-met, μιας διαμεμβρανικής τυροσινο-κινάσης που λειτουργεί ως υποδοχέας SF. Εχει διαπιστωθεί ότι υπερ-εκφράζεται σε αρκετούς όγκους, δείχνοντας ότι πιθανόν δρα ως tumor-angiogenesis factor. Εμπλέκεται επίσης στην αιτιοπαθογένεια των σαρκωμάτων και ειδικώτερα σε αυτήν του Kaposi. O SF ανευρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση στα κύτταρα του KS, τα οποία εκφράζουν επίσης τον c-met υποδοχέα του, δείχνοντας ότι η κυτοκίνη αυτή συμμετέχει, όπως άλλες, σε αυτοκρινείς λειτουργίες των κυττάρων αυτών. Η δράση του στα κύτταρα του KS ασκείται σε συνεργασία με τον bFGF και, πιθανόν, με άλλες κυτοκίνες.^{(66, 72)}

-Ο Vascular Permeability Factor (VPF) ή Vascular endothelial Growth Factor (VEGF), διεγείρει επίσης την αγγειογένεση που σχετίζεται με την αύξηση πολλών νεοπλασμάτων σε ανθρώπους και ζώα. Επάγει την αύξηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και αυξάνει την διαπερατότητα των μικρών αγγείων. Ασκεί τη δράση του μέσω δύο υποδοχέων των ενδοθηλιακών κυττάρων, του KDR και του flt-1. Οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται σε αυξημένο βαθμό στο ενδοθήλιο μικρών αγγείων μέσα και γύρω από όγκους, οδηγώντας έτσι στο συμπέρασμα ότι ο VPF μπορεί να σχετίζεται με την νεο-αγγειογένεση και το οίδημα στους όγκους αυτούς. Παρόμοια αύξηση των υποδοχέων του VPF έχει διαπιστωθεί και στην περίπτωση του Kaposi.^(80,81)

Τόσο οι κυτοκίνες φλεγμονής, όσο και οι ενεχόμενες στην αγγειογένεση, όχι μόνον επιδρούν στην εμφάνιση και την ανάπτυξη του Kaposi, αλλά το ίδιο το σάρκωμα έχει την ικανότητα παραγωγής πολλών από αυτές. Τα κύτταρα του KS παράγουν IL-1α, IL-1β, bFGF, PDGF, TGFβ, GM-CSF, thrombomodulin, Scatter factor, κλπ. Οι κυτοκίνες αυτές με τη σειρά τους, συμμετέχοντας σε αυτοκρινείς και παρακρινείς λειτουργίες, διεγείρουν τα κύτταρα του όγκου για περαιτέρω αύξηση.^(71-76)

Οι Bailer et al αναφέρουν ότι κύτταρα KS προερχόμενα από επιθετικές βλάβες (high grade) βλεννογόνων ή σπλάγχνων ασθενών με KS, έχουν μειωμένες απαιτήσεις σε εξωγενείς αυξητικούς παράγοντες, πράγμα που υποδεικνύει ότι όσο εξελίσσεται το σάρκωμα τόσο ικανώτερο γίνεται, αυξάνοντας την αυτόλογη παραγωγή των κυτοκινών, να συντηρείται.⁽⁸⁵⁾

ΣΤ. Η tat ΠΡΩΤΕΪΝΗ

Στην περίπτωση του HIV/AIDS/KS, η δράση των αυξητικών αυτών παραγόντων ασκείται σε αλληλεπίδραση και συνεργασία με την tat πρωτεΐνη του HIV.⁽⁸⁴⁾

Η tat πρωτεΐνη εκκρίνεται από μολυσμένα από HIV Τ-λεμφοκύτταρα, κωδικοποιούμενη από τον tat-γόνο (transcription activating gene) του ιού, και έχει ισχυρή αγγειογενετική-ευοδωτική δράση στην ανάπτυξη των βλαβών του σαρκώματος.

Οι Vogel et al⁽⁸⁶⁾ εισήγαγαν tat-γονίδιο σε πειραματόζωα (transgenic mice) με αποτέλεσμα την ανάπτυξη βλαβών ανάλογων με πρώιμες αρχόμενες βλάβες KS και, μάλιστα, μόνον στα άρρενα ζώα. Στα πειραματόζωα αυτά η έκφραση m-RNA για tat-πρωτείνη ανιχνεύθηκε μόνο στο δέρμα. Σε ανάλογα αποτελέσματα κατέληξαν επίσης πειράματα των Salahuddin, Nakamura et al, Barillari et al.^(87,88)

Στα κύτταρα του KS (spindle cells) δεν έχει διαπιστωθεί έκφραση mRNA για tat-πρωτείνη, δείχνοντας έτσι ότι η επίδρασή της είναι εξωγενής.⁽⁸⁹⁾ Η επίδραση δε αυτή αφορά στα κύτταρα του KS, αλλά όχι σε φυσιολογικά μεσεγχυματικά κύτταρα.⁽⁹⁰⁾

Η tat-πρωτεΐνη μπορεί να συνδέεται με τα KS-κύτταρα και να επάγει μιτογόνο απάντηση σ’αυτά. Τα κύτταρα του σαρκώματος απαντούν πολλαπλασιαζόμενα στην επίδρασή της.^(68,82,90) Η tat αυξάνει την παραγωγή κυτοκινών φλεγμονής και συνεργάζεται ιδιαίτερα με τον bFGF στην αύξηση του όγκου επάγοντας την νεο-αγγειογένεση.^(82,91) Αυξάνει επίσης την φωσφορυλίωση και τη σύνδεση πρωτεϊνών όπως η τυροσίνη-κινάση RAFTK και η paxillin, οδηγώντας σε ενεργοποίηση άλλων κινασών που, με τη σειρά τους, επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.^(92,93) Μπορεί έτσι να προκαλεί διέγερση-”σήμα” για την ανάπτυξη του Kaposi σε HIV(+) ασθενείς.

Οι δράσεις αυτές της tat έχει γίνει κατορθωτό να ανασταλούν, σε πειραματικό επίπεδο, μέσω anti-tat αντισωμάτων.⁽⁹⁰⁾

Η tat πρωτείνη είναι έτσι το πρώτο παράδειγμα προϊόντος ενός γόνου ανθρώπινου ρετροϊού που απελευθερούμενη, έχει βιολογική δραστικότητα και δρα ως growth factor σε νεοπλασματικά κύτταρα.^(89,90)

Ζ. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Ή ΑΝΟΣΟΔΙΕΓΕΡΣΗ;

Η επικρατούσα, κοινή αντίληψη για το σάρκωμα Kaposi αφορά στην εμφάνισή του σε έδαφος άλλοτε άλλου βαθμού ανοσοκαταστολής. Η κλινική του πορεία και η πρόγνωσή του έχουν συσχετισθεί με το βαθμό της ανοσοκαταστολής.⁽⁹⁴⁾

Το κλασσικό/Μεσογειακό ΚS εμφανίζεται συνήθως σε ηλικιωμένα άτομα και άρα, δυνητικά εξασθενημένα. Το HIV/AIDS/KS αλλά και το KS επί ασθενών σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία, έχουν ως κοινό υπόστρωμα την ανεπάρκεια της ανοσολογικής απάντησης.

Σημαντικοί ερευνητές όμως υποστηρίζουν ότι, παρά το γεγονός ότι η ανοσοανεπάρκεια είναι το τελικό αποτέλεσμα των καταστάσεων αυτών, η δημιουργία του KS είναι το αποτέλεσμα διαδικασίας, επιμέρους έστω, ανοσοδιέγερσης.

Έχουν ήδη περιγραφεί σε αδρές γραμμές πλευρές των μηχανισμών επίδρασης των προϊόντων φλεγμονής στην ανάπτυξη του όγκου. Οι κυτοκίνες φλεγμονής είναι αυξημένες σε HIV(+) ασθενείς.⁽⁹⁵⁾ Οι ομοφυλόφιλοι, στους οποίους κατά κύριο λόγο εμφανίζεται το HIV/AIDS/KS, συχνά πάσχουν και από άλλες σεξουαλικώς μεταδιδόμενες λοιμώξεις και άλλους αντιγονικούς ερεθισμούς (εκτεθειμένοι σε πολλαπλές ιογενείς, βακτηριακές, μυκητιασικές και παρασιτικές λοιμώξεις και σε αλλοαντιγόνα σπέρματος), και συχνά εμφανίζουν σημεία ανοσολογικής διέγερσης.^(96-99) Κατά τους V. Fiorelli et al, οι παρατηρήσεις αυτές συντείνουν στο ότι η χρόνια ανοσοδιέγερση μάλλον, παρά η ανοσοανεπάρκεια, μέσω των κυτοκινών φλεγμονής, διεγείρει και τον σχηματισμό του HIV/AIDS/KS.⁽⁶⁴⁾ Παρόμοια άποψη διατυπώνουν επίσης άλλοι ερευνητές, όπως η Β. Ensoli, R. Gallo κλπ.⁽⁷⁴⁾

Επιπλέον, αν και το Kaposi συνήθως εμφανίζεται κλινικά σε προχωρημένη HIV- λοίμωξη, δεν είναι σπάνιες οι περιπτώσεις εμφάνισής του σε πρώιμα στάδια, πριν ακόμη την εγκατάσταση βαρειάς ανοσοανεπάρκειας.

Ασθενείς με κλασσικό KS έχουν συχνά υψηλούς τίτλους anti-CMV αντισωμάτων, εύρημα που υποδεικνύει ότι η επίμονη, χρόνια λοίμωξη με τον CMV μπορεί να αποτελεί το απαραίτητο ερέθισμα για την ανοσολογική ενεργοποίηση στους ασθενείς αυτούς.⁽¹⁰⁰⁾ Η ανοσοδιέγερση στους ασθενείς αυτούς επιβεβαιώνεται από τα αυξημένα επίπεδα β2-μικροσφαιρίνης και νεοπτερίνης.⁽¹⁰¹⁾

Στην περίπτωση του Αφρικανικού, ενδημικού Kaposi οι ενδημικές παρασιτώσεις και άλλες λοιμώξεις πιθανόν αποτελούν πηγές αντιγονικής διέγερσης οδηγώντας επίσης σε ανοσολογική ενεργοποίηση.

Σε ασθενείς με ιατρογενές Kaposi, λοιμώξεις από CMV, EBV ή HSV μπορεί να παίζουν τον ίδιο ρόλο. Η ανοσοδιέγερση στους ασθενείς αυτούς μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα της επίδρασης αλλοαντιγόνων από μεταμοσχευθέντες ιστούς ή όργανα.

Σε όλες τις ανωτέρω περιπτώσεις το κοινό αντιγονικό ερέθισμα μπορεί να προέρχεται από την λοίμωξη με τον HHV8.

Περαιτέρω, έχει αποδειχθεί ενεργοποίηση των CD8 λεμφοκυττάρων και αυξημένη έκφραση των Τh-1 κυτοκινών, με υψηλά επίπεδα IFN-γ, σε ασθενείς με κάθε είδους τύπο Kaposi, όλων των ομάδων κινδύνου.^(102,103) Το KS αρχίζει ως σχηματισμός δίκην κοκκιώματος, πλούσιος σε κύτταρα φλεγμονής (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα/μακροφάγα). Τα κύτταρα αυτά παράγουν τις ίδιες κυτοκίνες φλεγμονής (IL-1, IL-2, IFN-γ,TNF κλπ) που παράγουν και τα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος σε ασθενείς με KS και οι οποίες προάγουν την αύξηση της βλάβης. Τα φαινόμενα αυτά μπορεί είτε να πυροδοτούνται, είτε να ενισχύονται απο την λοίμωξη με τον HHV8. ^(102,103)

Η σημαντικότητα της ενεργοποίησης των Τ-cells και παραγωγής κυτοκινών φλεγμονής στην παθογένεση του σαρκώματος, υπογραμμίζεται από κλινικές αναφορές επιδείνωσης του σε ασθενείς που θεραπεύονταν με IL-2, IFN-γ ή TNFa.^(104-106) Επιπλέον, επιδείνωση του Kaposi αναφέρεται κατά την διαδρομή καιροσκοπικών ή άλλων λοιμώξεων, που φυσικά σχετίζονταν με αυξημένη παραγωγή κυτοκινών φλεγμονής.⁽¹⁰⁷⁾

Ούτως ή άλλως, η ανοσολογική ανεπάρκεια δεν είναι μια γραμμικά εξελισσόμενη μονοσήμαντη συνάρτηση, ούτε αφορά αναλογικά σε όλες τις παραμέτρους που λαμβάνουν μέρος στην μια ή στην άλλη μορφή ανοσολογικής απάντησης. Συχνά το τελικό αποτέλεσμα της ανεπάρκειας είναι το παράγωγο της απορρύθμισης ή της απώλειας ελέγχου σε αλυσίδες ή επιμέρους λειτουργίες του ανοσολογικού συστήματος. Και ασφαλώς, η μη αποτελεσματική ανοσολογική απάντηση μπορεί να συνυπάρχει ή να προκύπτει από ατελή διέγερση του ανοσολογικού μηχανισμού. Στην HIV-λοίμωξη και για μεγάλα χρονικά διαστήματα, ανοσολογική διέγερση μπορεί να συμβαίνει ως απάντηση, ελεγχόμενη ή μη, σε αντιγονικούς ερεθισμούς, παρά την προοδευτικά εξελισσόμενη ανεπάρκεια ή ακόμη, ως παράγων επιδείνωσης της ανεπάρκειας, μέσω διέγερσης του πολλαπλασιασμού του HIV.

Η. O HHV8

Οι ερπητοϊοί συνδέθηκαν όχι μόνον επιδημιολογικά, αλλά και σε εργαστηριακές μελέτες με το σάρκωμα Kaposi εδώ και τουλάχιστον 25 χρόνια.^(108,109)

Η ένδειξη ύπαρξης ιού εμπλεκόμενου στην αιτιοπαθογένεση του σαρκώματος επισημάνθηκε εργαστηριακά και το 1990, σε εργασία των Siegal et al.⁽¹⁹⁾ Μελέτη ιστολογικών παρασκευασμάτων με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο απεκάλυψε συνύπαρξη δύο διαφορετικού τύπου ιών. Ο ένας ταυτοποιήθηκε ως CMV ενώ ο άλλος δεν έγινε κατορθωτό να ταυτοποιηθεί, αν και διαπιστώθηκε ότι δεν ήταν ούτε ο HIV, ούτε HPV.

Tο 1994, οι Chang, Moore et al περιέγραψαν για πρώτη φορά αλληλουχίες DNA ενός νέου ερπητοϊού, που ονομάσθηκε Human Herpes Virus 8 ( HHV8) ή Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus (KSHV). Tο DNA του ιού αυτού ανιχνεύθηκε με μέθοδο PCR σε ιστολογικά παρασκευάσματα από βλάβες ασθενών με HIV/AIDS/KS, ενώ απουσίαζε από υγιές δέρμα των ασθενών αυτών και από δέρμα HIV(+) ή υγιών μαρτύρων χωρίς KS.⁽¹¹⁰⁾

Την αρχική αυτή δημοσίευση ακολούθησε πλήθος άλλων, από ανάλογες ερευνητικές εργασίες των Chang and Moore ή άλλων ερευνητών. Ο ΗHV8 ανιχνεύθηκε σε όλες τις μορφές και τύπους σαρκώματος Kaposi (HIV/AIDS/KS, Kλασσικό-Μεσογειακό, Ενδημικό-Αφρικανικό, Ιατρογενές) σε ιστολογικά δείγματα από βλάβες, σε ποσοστά πάνω από 95%, ενώ παράλληλα απουσίαζε πλήρως ή ανιχνευόταν σε πολύ χαμηλές συχνότητες σε υγιές δέρμα και σε διάφορους τύπους μαρτύρων. Συνολικά, η ανίχνευση του ιού έγινε σε περισσότερες από 500 βλάβες σαρκώματος.⁽¹¹¹⁾ Αλληλουχίες του DNA του HHV8 βρέθηκαν ακόμη, σε επίσης υψηλά ποσοστά, σε μονοκύτταρα περιφερικού αίματος (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs) ασθενών με διαφόρων τύπων σάρκωμα Kaposi, ενώ απουσίαζαν από τα μονοκύτταρα μαρτύρων χωρίς Kaposi.^(112-119)

Ετσι, μέσα στον επόμενο κιόλας χρόνο (1995), πολλοί ερευνητές θεωρούσαν πολύ πιθανή ή και αναμφισβήτητη την αιτιολογική συσχέτιση HHV8-KS. Η μη απομόνωση του ιού δεν ήταν το πρώτο παράδειγμα παρόμοιας αποδοχής, εφ’ όσον ανάλογη ήταν η τεκμηρίωση της σχέσης της Ηπατίτιδας-C με τον HCV, ο οποίος επίσης δεν απομονώθηκε.⁽¹²⁰⁾

Ο HHV8 ανιχνεύθηκε περαιτέρω σε παρόμοιες με του KS, υψηλές αναλογίες σε έναν τύπο β-λεμφώματος σχετιζόμενου με την HIV-λοίμωξη (Body-Cavity-Based-Lymphoma, ή, όπως πρόσφατα μετονομάσθηκε, Primary Effusion Lymphoma) και επίσης, στην πολυεστιακή νόσο του Castleman (Multicentric Castleman’s Disease).^(121-123)

Σε εκτεταμένες μελέτες διερευνήθηκε επίσης πιθανή σχέση του HHV8 με άλλες κακοήθεις ή καλοήθεις επεξεργασίες του δέρματος ή του λεμφικού ιστού, διαπιστώνοντας την απουσία του από τις βλάβες αυτές. O ιός δεν ανιχνεύθηκε σε διάφορες μορφές λεμφωμάτων η λεμφο-ϋπερπλαστικών διαταραχών, σε αγγειακής προέλευσης υπερπλασίες, σε καλοήθεις, προ-καρκινωματώδεις ή καρκινωματώδεις αλλοιώσεις του επιθηλιακού ιστού κλπ. ^(124-127) Τα ευρήματα αυτά ενίσχυσαν την άποψη της στενής σύνδεσης του ΗHV8 με το KS και τις προαναφερθείσες κλινικές οντότητες.

Ομως, παρά την αναμφισβήτητα σταθερή παρουσία του KSHV στις βλάβες όλων των τύπων Kaposi, πολλά αδιευκρίνιστα σημεία αποτελούν πεδία έρευνας μέχρι την πλήρη απόδειξη της σχέσης αιτίου-αιτιατού μεταξύ ιού και νεοπλάσματος:

-Ποιά είναι η επιδημιολογική συσχέτιση ΗΗV8-KS;

-Πόσο διαδεδομένος είναι ο ιός στον γενικό πληθυσμό;

-Ποιά είναι η φυσική του πορεία και ο κύκλος ζωής του στον άνθρωπο-ξενιστή;

-Κατά πόσο πράγματι μπορεί να προκαλεί ογκογένεση και με ποιούς μηχανισμούς;

-Κατά πόσο είναι μεταδιδόμενος και με ποιούς τρόπους;

-Κατά πόσο αποτελεί αναγκαία, ικανή και μοναδική συνθήκη για την ανάπτυξη Kaposi;

-Η παρουσία του είναι συνεχής και σταθερή συνθήκη στην πορεία εξέλιξης του όγκου, ή δρά ως “σκανδάλη” για την πυροδότηση της διαδικασίας της ογκογένεσης η οποία εξελίσσεται περαιτέρω ανεξάρτητα από τον HHV8;

Ο KSHV είναι DNA ιός, που ανήκει στους ανθρώπινους ερπητοϊούς, αποτελώντας το 8ο μέλος της οικογένειας αυτής. Κατατάσσεται στην υπο-ομάδα των gamma-herpesviruses, όπως ο Epstein-Barr (EBV), o Herpesvirus Saimiri (HVS) και ο Equine Herpesvirus 2. Πιο ειδικά, ανήκει στο γένος των Rhadinovirus και είναι το πρώτο μέλος του γένους αυτού που μολύνει ανθρώπους. Αλλοι gamma-herpesviruses έχουν ήδη συνδεθεί με νεοπλάσματα, όπως ο EBV στους ανθρώπους (Burkitt-λέμφωμα) και ο HVS σε ορισμένα πρωτεύοντα (T-cell λευχαιμία).⁽¹¹³⁾ O HHV8 φαίνεται ότι είναι αρκετά παλαιός ανθρώπινος ερπητοϊός και περιλαμβάνει τουλάχιστον 4 μείζονες (majors) υπο-τύπους (A,B,C,D), που, κατα τους ερευνητές, αντανακλούν τις διαφορετκές μεταναστεύσεις των πληθυσμών κατά τα τελευταία 35.000-60.000 χρόνια⁽¹²⁸⁾

Ανίχνευση και κατανομή του ιού σε κύτταρα και ιστούς.

Στις βλάβες του σαρκώματος ο ιός έχει ανευρεθεί σε ενδοθηλιακά και ατρακτοειδή κύτταρα (spindle cells) με διαφορετικές μεθόδους και τεχνικές, όπως ανοσοϊστοχημικές, in situ υβριδισμό, PCR, συνδυασμό PCR-in situ υβριδισμού κλπ. Τα κύτταρα του όγκου θεωρούνται ως ο κύριος ξενιστής του HHV8 και θεωρείται ότι στην πλειοψηφία τους είναι μολυσμένα από αυτόν.⁽¹²⁹⁾

Όπως άλλοι gamma-herpesviruses, ο ιός μολύνει λεμφοκύτταρα και λεμφικούς ιστούς και μπορεί να παραμένει σε αυτούς σε λανθάνουσα κατάσταση.^(130-132) Έχει ανιχνευθεί επίσης στα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος,⁽¹¹³⁾στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων,⁽¹³³⁾ στα Β-κύτταρα⁽¹³⁴⁾, σε παρασκευάσματα από δέρμα, βλεννογόνους, προστατικό ιστό κλπ.

Το ιικό φορτίο του ΗΗV8 στα PBMCs, μετρώμενο με ποσοτική PCR, συσχετίσθηκε με την έκταση και την χρονιότητα των βλαβών του σαρκώματος. Oι Brambilla et al⁽¹³⁵⁾ διαπίστωσαν ότι ο ιός ανιχνεύεται στα μονοκύτταρα περιφερικού αίματος σε υψηλότερες συγκεντρώσεις επί ασθενών με γενικευμένο KS ή επί άλλων που εμφανίζουν νέες, επεκτεινόμενες βλάβες. Το εύρημα θεωρήθηκε ως ένδειξη ότι ο βαθμός της ιαιμίας συνδέεται με κλινική έξαρση του σαρκώματος και πιθανολογήθηκε ότι συνεχής παρουσία του HHV8 συνδέεται όχι μόνον ποιοτικά, αλλά και ποσοτικά με την πορεία του όγκου. Παρόμοια συμπεράσματα προκύπτουν από την εργασία των Lebbe et al,⁽¹³⁶⁾ στην οποία η αναλογία ανίχνευσης του ιικού DNA στα PBMCs ήταν υψηλότερη στα δείγματα από Kaposi προχωρημένων σταδίων (ΙΙΙ και IV κατά Mitsuyasu-Groopman) από αυτά των πρωϊμώτερων (Ι και ΙΙ).

Ανάλογα ευρήματα είχε η μελέτη των Staskus et al,⁽¹³⁷⁾ σύμφωνα με τα οποία ιικό RNA που κωδικοποιεί βασικές πρωτεΐνες του περιβλήματος του ιού, βρέθηκε σε όλα τα δείγματα Kaposi που ερευνήθηκαν, όλων των σταδίων, από το μόλις αρχόμενο μέχρι το πλέον προχωρημένο. Ετσι, προφανώς ο HHV8, είναι συνεχώς παρών και δραστήριος σε όλη τη διαδρομή του Kaposi.

Ανεύρεση του ιού στο σπέρμα και τον προστάτη θα επιβεβαίωνε την δυνατότητα μετάδοσης της HHV8 λοίμωξης με την σεξουαλική οδό. Οι προσπάθειες ανίχνευσης του ιού στους ιστούς αυτούς έχουν καταλήξει εως τώρα σε αντικρουόμενα αποτελέσματα^(138-142). Πολλές απο αυτές έγιναν σε ομάδες υγιούς πληθυσμού, όπως σε HIV αρνητικούς αιμοδότες. Εντόπιση του HHV8 στο ουροποιογεννητικό σύστημα αναφέρθηκε, σε μικρές όμως αναλογίες, και επί υγιών ανδρών και γυναικών, γεγονός που όμως, ούτως ή άλλως, ενισχύει την ένδειξη περί σεξουαλικής μετάδοσής του.⁽¹⁴¹⁾ Σε έρευνα των Lin et al⁽¹⁴³⁾ σε HIV(+) ομοφυλόφιλους, ο HHV8 βρέθηκε στο σπέρμα σε 30/33 ασθενείς και μάλιστα, το εύρημα αυτό συνδέθηκε με υψηλό κίνδυνο κλινικής εμφάνισης KS. Περαιτέρω, καταγράφηκε αυξημένη συχνότητα ανίχνευσης του ιού στον προστάτη ασθενών με HIV/AIDS/KS, προδιαγράφοντας πιθανότητα σεξουαλικής μετάδοσης. Τα συμπεράσματα αυτά δεν επιβεβαιώνονται πάντα από μεταγενέστερες μελέτες.^{(142,144,145)} H αστάθεια των ευρημάτων δεν αποσαφηνίζει το κατά πόσον λίγοι μόνον KS-ασθενείς αποβάλλουν τον ιο στις σπερματικές εκκρίσεις ή η αποβολή αυτή συμβαίνει επί όλων των ασθενών περιοδικά.

Ο HHV8 ανιχνεύθηκε ακόμη στο σίελο και σε ιστούς του στόματος και του φάρυγγα, σε σχετικώς υψηλές συχνότητες.^(146-148) Το εύρημα μπορεί να ερμηνεύει τον αυξημένο κίνδυνο Kaposi σε ασθενείς με ιστορικό πυκνών στοματο-γεννητικών ή στοματο-πρωκτικών σεξουαλικών επαφών.^(11-14)

Σε μελέτη των Corbellino και συν., ο ιός εντοπίσθηκε επίσης στα νωτιαία αισθητικά γάγγλια.⁽¹⁴⁹⁾ Αν και οι gamma-herpesviruses δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι νευροτρόποι, η παρατήρηση μπορεί να ερμηνεύσει την αρκετά συχνή δερματοτομική κατανομή των βλαβών του σαρκώματος σε ασθενείς με HIV/AIDS .

Επιδημιολογικά δεδομένα

Η συμπεριφορά και η μετάδοση του ιού ήταν αντικείμενο πολλών μελετών. Σε εργασία των De Milito et al, διαπιστώθηκε συχνή ανίχνευση του ΗHV8 σε HIV(+) ομοφυλόφιλους, ενώ αντιθέτως, η επίπτωση σε χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ήταν χαμηλή.⁽¹⁵⁰⁾ Το εύρημα συνηγορεί υπέρ της μετάδοσης του ιού με την σεξουαλική οδό, αλλά όχι για την μετάδοση με την παρεντερική οδό. Ανάλογα ήταν τα ευρήματα των Moore et al,⁽¹⁵¹⁾ οι οποίοι διαπίστωσαν παρουσία του ιού σε ασθενείς με HIV/AIDS/KS μέχρι και 21 μήνες πρίν την κλινική εμφάνιση του όγκου σε ποσοστό 52%, ενώ σε ΗΙV-ασθενείς υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη Kaposi (ομοφυλόφιλους) χωρίς όμως κλινική νόσο, το ποσοστό κυμαινόταν στο 9-13%. Ενισχύεται έτσι η άποψη ότι ο HHV8 συνδέεται ειδικά με επακόλουθη ανάπτυξη Kaposi σε ΗΙV-ασθενείς. Σε νεώτερες εργασίες επιβεβαιώνεται η συσχέτιση του ιού με το είδος και την συχνότητα της σεξουαλικής δραστηριότητας. Η HHV8 μόλυνση είναι συχνότερη σε ομοφυλόφιλους^(152-155) και προδιαγράφει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σαρκώματος. ^(156-161)

Aντικείμενο μελετών απετέλεσε επίσης η επιδημιολογική συσχέτιση του HHV8 με το KS. Η κατανομή του HHV8 διαφέρει από αυτήν των άλλων ερπητοϊών. Γενικώς, η λοίμωξη με ερπητοϊούς συμβαίνει συνήθως κατά την παιδική ηλικία και σχεδόν όλοι οι ενήλικες έχουν μολυνθεί πριν την εφηβεία. Εαν ο HHV8 είχε παρόμοια κατανομή, τότε άνθρωποι-με ή χωρίς KS-ήταν εξίσου πιθανό να έχουν μολυνθεί και ο ιός θα ήταν απίθανο να ευθύνεται για τον όγκο. Oμως, ήδη έχει ευρεθεί ότι η HHV8-λοίμωξη είναι συχνότερη σε άτομα υψηλού κινδύνου για KS.⁽¹⁵⁰⁾ Υπάρχουν ακόμη ισχυρές ενδείξεις ότι η λοίμωξη με HHV8 δεν είναι συνήθης ούτε σε ενήλικες.⁽¹⁵⁷⁾ Αξιολογώντας τα δεδομένα αυτά, οι Gao et al υποστηρίζουν την αιτιολογική συσχέτιση ιού-σαρκώματος.⁽¹⁵⁶⁾ Σε ευρεία μελέτη των Νoel et al⁽¹⁵⁸⁾ διαπιστώθηκαν πολύ χαμηλές συχνότητες ανίχνευσης του HHV8 σε υγιείς, σε HIV(+) και μεταμοσχευθέντες ασθενείς χωρίς KS. Aποδεικνύεται έτσι, κατά τους ερευνητές, ότι ο ιός είτε δεν επεκτείνεται εύκολα στον πληθυσμό, είτε δεν αυτοσυντηρείται εύκολα στον άνθρωπο-ξενιστή προκαλώντας μόνον παροδική λοίμωξη.

Περισσότερα στοιχεία για την διασπορά της HHV8-λοίμωξης στο γενικό πληθυσμό, έδωσαν μελέτες με αντι-HHV8 αντισώματα, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά το 1996.⁽¹⁵⁹⁾ Η κατανομή της οροθετικότητας ως προς τον ΗΗV8 ακολουθεί πρότυπα σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων, με τις υψηλότερες συχνότητες σχετιζόμενες με την συχνότητα και το είδος της σεξουαλικής επαφής και την εκάστοτε οδό μετάδοσης.⁽¹⁶¹⁾ Η κατανομή του ιού στον γενικό πληθυσμό φαίνεται επίσης να ακολουθεί αυτήν του σαρκώματος. Είναι αρκετά μικρή στις ΗΠΑ, λίγο μεγαλύτερη σε περιοχές με σχετικώς υψηλή συχνότητα κλασσικού Kaposi (Ιταλία) και ακόμη μεγαλύτερη σε περιοχές ενδημικού σαρκώματος (Κεντρική Αφρική).⁽¹⁵⁷⁾Στις μελέτες αυτές επιβεβαιώνεται ότι η μόλυνση με τον HHV8 προηγείται της κλινικής εμφάνισης του σαρκώματος.^{(156,160 )}

Σημαντικό κενό στη έρευνα για τη σχέση HHV8-KS ήταν αρχικά η αδυναμία ανεύρεσης του ιού σε καλλιέργειες κυττάρων Kaposi.⁽¹⁶²⁾ Όμως, σχετικά νωρίς, οι Cesarman, Moore et al πέτυχαν να απομονώσουν τον ιό σε καλλιέργειες μονοκυττάρων περιφερικού αίματος που είχαν μολυνθεί επίσης και με EBV.⁽¹⁶³⁾ Ανεύρεση του ιού σε καλλιέργειες spindle cells ανακοίνωσαν οι Aluigi et al,⁽¹⁶⁴⁾ οι Siriani et al⁽¹⁶⁵⁾ και άλλοι ερευνητές. Λίγο αργότερα, οι Foreman et al κατόρθωσαν να περιγράψουν με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, σε καλλιέργειες KS-cells, virions του HHV8.⁽¹⁶⁶⁾ Τον Αύγουστο του 98 οι Flore O et al ⁽¹⁶⁷⁾ απέδειξαν ότι μικρό μόνον ποσοστό κυττάρων καλλιέργειας Kaposi είναι παραγωγικά μολυσμένο από HHV8 (1-6%).

HHV8 και ογκογένεση

Ο ακριβής μηχανισμός επαγωγής της νεοπλασματικής επεξεργασίας ως συνέπειας της λοίμωξης από τον ΗΗV8 είναι το επίκεντρο σημαντικών μελετών. Τα εως τώρα ευρήματα υποδεικνύουν επίδραση του ιού στο κυτταρικό υπόστρωμα του ξενιστή με τελικό αποτέλεσμα τον μετασχηματισμό (transformation) των ενδοθηλιακών κυττάρων σε spindle cells του σαρκώματος.⁽¹⁶⁷⁾ Το γονιδιακό υλικό του HHV8 περιλαμβάνει θέσεις (Open Reading Frames, ORFs), που έχουν τη δυνατότητα κωδικοποίησης πρωτεϊνών που τροποποιούν την κυτταρική ανάπτυξη (Βcl-2, ομόλογα κυκλινών κλπ). Μπορούν επίσης να κωδικοποιούν παραγωγή ομολόγων κυτοκινών ή άλλων πρωτεϊνών που επάγουν τη νεοαγγειογένεση (ομόλογα χημοκινών και υποδοχέων χημοκινών), που διαφοροποιούν την αντι-ιική απάντηση του ξενιστή (viral Ιnterferon Regulatory Factor, vIRF) ή αναστέλλουν την απόπτωση κυττάρων του σαρκώματος.^(168-170) Τα ORFs του HHV8 που του παρέχουν αυτές τις δυνατότητες προέρχονται κατά κύριο λόγο από “υποκλοπή” γονιδιακού υλικού του κυττάρου-ξενιστή. Το φαινόμενο αυτό (molecular piracy) είναι σύνηθες στους ερπητοϊούς και σε άλλους DNA-ιούς. Ο HHV8 όμως μπορεί να “υποκλέπτει” πολύ μεγαλύτερο αριθμό και ποικιλία γονιδιακών αλληλουχιών από ό,τι οι άλλοι ερπητοϊοί.⁽¹²⁹⁾ Ένα τουλάχιστον από τα ORFs του ιού, το Κ12 ή “Kaposin” έδειξε δυνατότητες πρόκλησης κακοήθους μετασχηματισμού κυττάρων.⁽¹⁷¹⁾ Το ORF74 κωδικοποιεί την παραγωγή ενός ιικού G-συνδεόμενου υποδοχέα πρωτεϊνών, που διαθέτει ικανότητα πρόκλησης μετασχηματισμού κυττάρων. Ο προκαλούμενος κυτταρικός μετασχηματισμός συσχετίσθηκε με ενεργοποίηση του VEGF.⁽¹⁷²⁾

Περαιτέρω, ο ιός έχει ευρεθεί να εκφράζει και άλλους γόνους με δυνητικά ογκογόνο δράση (ογκογονίδια), όπως τα K4.1, K6 vIRF, bcl-2, bcl-6 κλπ. ⁽¹²⁹⁾ Tο bcl-2 είναι ένα πρωτο-ογκογονίδιο που είναι γνωστό ότι επιμηκύνει τον χρόνο ζωής των σε φάση ηρεμίας, μη πολλαπλασιαζομένων κυττάρων, αναστέλλοντας την διαδικασία του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.⁽¹⁷³⁾ Tο bcl-2 εντοπίσθηκε σε αυξημένα επίπεδα στα ενδοθηλιακά και ατρακτοειδή κύτταρα των βλαβών και η έκφρασή του βρέθηκε να αυξάνεται με τοστάδιο της βλάβης, φθάνοντας στα μέγιστα επίπεδα σε όψιμες, οζώδεις βλάβες.⁽¹⁷⁴⁾ Έτσι, ο HHV8 μπορεί να χρησιμοποιεί ενεργοποίηση γόνων του κυττάρου-ξενιστή για να εκφράζει τις δραστηριότητές του.

Με δεδομένο ότι λίγα μόνον κύτταρα του όγκου είναι μολυσμένα σε ενεργό, παραγωγική φάση από τον HHV8,⁽¹⁶⁷⁾ είναι πιθανό ότι η αύξηση και η συντήρηση του του συνόλου των spindle cells του όγκου είναι αποτέλεσμα παρακρινούς λειτουργίας των παραγωγικά μολυσμένων αυτών κυττάρων, γεγονός ενδεικτικό έμμεσης σε τελική ανάλυση ογκογόνου δράσης. Από την άλλη πλευρά, οι εκκρινόμενες και απο τα spindle cells κυτοκίνες, διαπιστώθηκε ότι επάγουν έκφραση λυτικών γόνων του HHV8, αναζωπυρώνοντας την ιική δραστηριότητα, μετατρέποντας την λανθάνουσα λοίμωξη σε ενεργό και παραγωγική και αυξάνοντας το ΗΗV8-DNA φορτίο.⁽¹⁷⁵⁾ Η δράση των εκκρινόμενων από τον ιό πρωτεϊνών, όπως έχει ήδη αναφερθεί, ασκείται σε συνεργασία με εξω-ιικούς αυξητικούς παράγοντες, όπως ο VEGF και με την tat-πρωτεΐνη του HIV.

Θ. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ KAPOSI

Η αξιολόγηση και η σύνθεση των των ευρημάτων των πολλών και σε διαφορετικά επίπεδα ερευνών, οδήγησε σημαντικούς ερευνητές στη στοιχειοθέτηση ενός γενικώς κοινά αποδεκτού μοντέλου της ιστογένεσης και εξέλιξης του KS. Η ανοσοδιέγερση που παρατηρείται σε άτομα “υψηλού κινδύνου” για ανάπτυξη Kaposi, αποτέλεσμα της HIV-λοίμωξης αλλά πιθανώς και της HHV8 λοίμωξης, οδηγεί σε αυξημένη έκκριση κυτοκινών φλεγμονής. Οι κυτοκίνες αυτές προκαλούν με τη σειρά τους παραγωγή μορίων που επάγουν αγγειογένεση, growth factors, άλλων κυτοκινών και χημοκινών που οδηγούν στον σχηματισμό της πρωταρχικής βλάβης. Οι κυτοκίνες φλεγμονής, που φαίνεται να έχουν κεντρικό ρόλο στα πρώιμα στάδια παθογένεσης του σαρκώματος, επάγουν ενδοθηλιακά κύτταρα να αποκτήσουν φαινότυπο spindle-cells και αυξάνουν την προσέλκυση και διαφοροποίηση λευκοκυττάρων. Επίσης, προάγουν τον πολλαπλασιασμό των spindle-cells και την αγγειογένεση. Ταυτόχρονα, διεγείρουν την αντιγραφή τόσο του HIV, όσο και του HHV8, έχοντας μάλιστα τη δυνατότητα μετατροπής της λανθάνουσας λοίμωξης των κυττάρων από HHV8 σε παραγωγική. Στα πρώϊμα αυτά στάδια, το KS δεν θεωρείται ένα αληθινό σάρκωμα, αλλά μια αγγειο-υπερπλαστική φλεγμονώδης βλάβη, επαγόμενη από τις κυτοκίνες και τους αυξητικούς παράγοντες.⁽¹⁷³⁾ Οι πρώϊμες, άωρες αυτές βλάβες έχουν περισσότερο πολυκλωνικό χαρακτήρα και, κατά πολλούς ερευνητές, μπορούν να υποστραφούν.^(176,177) Με το χρόνο και τη συνεχιζόμενη δραστηριότητα των παραγόντων που αναφέρθηκαν, αλλά και τις αυτοκρινείς και παρακρινείς δράσεις των spindle-cells, τα κύτταρα αυτά καταλήγουν κυρίαρχος τύπος κυττάρων και οι βλάβες είναι περισσότερο μονοκλωνικές. Στην εξέλιξη σε πραγματικό σάρκωμα με κλινικά ώριμες, οζώδεις βλάβες συμμετέχουν πλέον οι αντι-αποπτωτικοί γόνοι, που όπως αναφέρθηκε, σε αυξημένα επίπεδα εκφράζει ο HHV8. Στη φάση αυτή, η εγκατεστημένη πλέον, βαθειά ανοσοκαταστολή είναι το υπόστρωμα των διεργασιών.⁽¹⁷³⁾

Όλα τα ανωτέρω συνηγορούν ισχυρά υπέρ της συσχέτισης HHV8 και Kaposi. Δεν απαντούν όμως πλήρως στα ερωτήματα που σχετίζονται με τον ακριβή ρόλο του ιού στην αιτιοπαθογένεση του σαρκώματος. Η έντονη παρουσία του στη διαδικασία ανάπτυξης του όγκου φαίνεται αδιαμφισβήτητη, και μάλιστα σε αναλογία με την έκταση και τον ρυθμό εξέλιξής του. Όμως η παρόμοια συμπεριφορά του HHV8 και σε άλλες οντότητες (Castleman, Primary Effusion Lymphoma αφήνουν ανοικτό για συζήτηση το θέμα των μηχανισμών που ο ιός πιθανόν πυροδοτεί. Έτσι, η δράση του HHV8 δεν φαίνεται αρκετή για να προκαλέσει έναν και μόνον, ειδικό τύπο βλάβης. Είναι επίσης πιθανό η HHV8 μόλυνση να είναι αναγκαία, αλλά όχι και αφ’εαυτής ικανή συνθήκη καρκινογένεσης και η ογκογόνος δράση του να είναι έμμεση, με αναλογίες με τη δράση του HIV. Με την άποψη αυτή έχουν συνταχθεί σημαντικοί ερευνητές, όπως ο R.Gallo.⁽¹⁷⁰⁾ Απο την άλλη πλευρά, η ανάπτυξη νεοπλασιών με αγγειο- ή λεμφαγγειοϋπερπλαστικούς χαρακτήρες θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα της δράσης του HHV8, ή, αντίθετα, προϋπόθεση για αποικισμό απο αυτόν. Είναι τελικώς προφανές ότι η σχέση HHV8-KS θα απασχολήσει σημαντικά τα επόμενα χρόνια τις έρευνες.

KΛINIKH EIKONA

Όπως πολλές άλλες νεοπλασίες του δέρματος, το Kaposi εξελίσσεται κατά τρία διαδοχικά στάδια: Το στάδιο των κηλίδων, των βλατίδων/διηθημένων πλακών και των όγκων.⁽¹⁾ Στο κλασσικό σάρκωμα Kaposi (CKS) με τη βραδεία, μακροχρόνια πορεία, τα στάδια αυτά είναι συνήθως πλέον διακριτά. Στο σχετιζόμενο με HIV/AIDS σάρκωμα δεν είναι σπάνια η ταχεία εξέλιξη, η αλληλοεπικάλυψη σταδίων και η συνύπαρξη πολλών, διαφορετικής αρχαιότητας βλαβών.

Στο κλασσικό Kaposi η νόσος αρχίζει συνήθως ως ερυθρο-ρόδινη έως ερυθροϊώδης κηλίδα στο κάτω τριτημόριο της κνήμης ή το πέλμα. Οι κηλίδες επεκτείνονται αργά και συρρέουν σχηματίζοντας πλάκες. Άλλοτε, μονήρεις κηλίδες διογκούμενες διηθούνται σχηματίζοντας βλατίδες και όζους. Αρχικά ετερόπλευρες βλάβες εξελίσσονται σε αμφοτερόπλευρες και ακολουθούν κεντρομόλο διασπορά. Με το χρόνο, γίνονται περισσότερο καστανόχρωμες ή και μελαγχρωματικές και μπορεί να εμφανίζουν μυρμηκιώδη-υπερκερατωσική επιφάνεια, διαβρώσεις ή και ελκώσεις. Οίδημα των υποκείμενων ιστών είναι συχνό εύρημα. Ενίοτε προηγείται της εμφάνισης των βλαβών και εξελισσόμενο μπορεί να γίνει εκτεταμένο και σκληρής υφής. Η τελική κατάληξη περιλαμβάνει μεγάλες, υπερκερατωσικές, μερικώς διαβρωμένες ή ελκωτικές διηθημένες πλάκες ή όγκους σε έδαφος εκσεσημασμένου λεμφοιδήματος, με κύρια εντόπιση τα κάτω άκρα. Το CKS μπορεί να αναπτυχθεί επίσης στους βλεννογόνους, ιδιαίτερα στη στοματική κοιλότητα, αλλά και τα σπλάγχνα και με μεγάλη συχνότητα στο γαστρεντερικό σύστημα. Συχνά, βλάβες στο γαστρεντερικό διαδράμουν ασυμπτωματικά και μπορεί να αποτελούν μόνο νεκροτομικό εύρημα.^(1,2,3,4)

Παρόμοια μορφή και διαδρομή με αυτήν του CKS μπορεί να έχουν το ιατρογενές KS και η οζώδης, “καλοήθης” μορφή του Αφρικανικού.

Αντίθετα, το HIV/AIDS/KS εμφανίζει συνήθως ποικιλία κλινικών χαρακτηριστικών σημαντικά διαφορετικών από αυτά των άλλων τύπων του σαρκώματος.^(2,5)

Το HIV/AIDS/KS μπορεί να εμφανίζεται σε οποιοδήποτε στάδιο της HIV λοίμωξης, αλλά συνήθως επί ασθενών με αρκετά προχωρημένη ανοσοκαταστολή. Λιγότερο από το 1/6 των HIV ασθενών που εμφανίζουν Kaposi έχουν αριθμούς CD4 λεμφοκυττάρων μεγαλύτερους από 500/μL.^(5,6)

- Οι βλάβες του σαρκώματος συνήθως αρχίζουν ως κηλίδες, που συνήθως εξελίσσονται σε βλατίδες, οζίδια και όγκους. Η εξέλιξη καθεμιάς από τις βλάβες είναι απρόβλεπτη. Βλάβες μιας περιοχής μπορεί να μένουν στάσιμες, ενώ άλλες, σε γειτονικές ή μη περιοχές, να μεταβάλλονται με άλλοτε άλλη ταχύτητα.

- Συχνά η εικόνα επιδεινώνεται με επέκταση παλαιών βλαβών, εμφάνιση νέων και, όχι σπάνια, μαζικές νέες εκθύσεις, κατά τη διαδρομή μιας καιροσκοπικής ή άλλης λοίμωξης.

- Σε αρκετές περιπτώσεις έχει αναφερθεί εμφάνιση βλάβης σε σημεία φλεγμονής ή τραυματισμού (φαινόμενο Koebner) ^(2,7-9)

- Γενικώς, συνήθως ασθενείς με επιθετικό, ταχέως εξελισσόμενο σάρκωμα έχουν συνήθως χαμηλότερες τιμές CD4 λεμφοκυττάρων και συνύπαρξη και άλλων εκδηλώσεων της HIV λοίμωξης, ενώ άτομα χωρίς άλλα συμπτώματα εμφανίζουν περισσότερο στάσιμες, “νωθρές” βλάβες.

ΚΗΛΙΔΩΔΕΙΣ ΒΛΑΒΕΣ

Οι κηλιδώδεις βλάβες είναι καλώς περγεγραμμένες, ωχρές, ρόδινες, ερυθρές ή ερυθροϊώδεις και ποικίλουν σε μέγεθος από 1 mm εως μερικά cm. Συνήθως είναι ασυμπτωματικές και σπανίως συνοδεύονται από οίδημα, που στα πρώιμα αυτά στάδια αποδίδεται σε φλεγμονώδη διήθηση. Εντοπίζονται στα κάτω άκρα με προτίμηση τα πέλματα και τις κνήμες, στο πρόσωπο συνηθέστερα ακρορρίνιο, τα βλέφαρα και τα πτερύγια των ώτων, στη στοματική κοιλότητα και στον κορμό. Παραμένουν κηλιδώδεις για αρκετό χρονικό διάστημα ή εξελίσσονται γρήγορα. Προϊούσες βλάβες της υπερώας και των άκρων σχηματίζουν συχνά εξωφυτικούς όγκους. Βλάβες των πελμάτων και των κνημών μπορεί να εξελκωθούν.

ΒΛΑΤΙΔΕΣ ΚΑΙ ΟΖΙΔΙΑ

Οι βλατιδώδεις και οζώδεις βλάβες προκύπτουν από εξέλιξη, συνήθως ταχεία, κηλιδωδών στοιχείων ή εκθύονται εξ αρχής. Αναπτύσσονται αρχικά στα όρια χορίου-υποδορίου ιστού. Εντελώς υποδόρια οζίδια είναι λιγότερο συχνά. Συνοδεύονται από οίδημα ή πόνο, ως στοιχεία φλεγμονώδους διήθησης, συχνότερα από τις κηλίδες και είναι συνήθως περισσότερο ιώδεις από αυτές. Μπορεί ακόμη να είναι καστανόχρωμες ή και μελαγχρωματικές. Υποκίτρινη άλως γύρω από τη βλάβη υποδηλώνει ζώνη επέκτασής της. Ενίοτε οι περισσότερο εν τω βάθει βλάβες να είναι μόλις ορατές, αλλά πάντοτε είναι εύκολα ψηλαφητές. Εξελισσόμενες κατανέμονται, συνήθως συμμετρικά, σε όλο το πρόσωπο, το τριχωτό της κεφαλής, τον κορμό και τα άκρα. Πολλαπλές μικρές βλάβες, ιδιαίτερα στον τράχηλο και τον κορμό, μπορεί να ακολουθούν τις γραμμές του Langer.⁽³⁾ Άλλοτε συρρέουν, σχηματίζοντας εκτεταμένες πλάκες, σε οποιαδήποτε περιοχή του σώματος.

ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΕΣ ΠΛΑΚΕΣ-ΟΓΚΟΙ

Προκύπτουν από εξέλιξη και συρροή κηλίδων, βλατίδων και όζων. Είναι συνήθης κατάληξη των βλαβών στα άνω και ιδιαίτερα τα κάτω άκρα, αλλά μπορεί να εμφανισθούν σε οποιοδήποτε σημείο. Η προσβολή των άκρων, ιδίως των πελμάτων και των σφυρών, δεν είναι συνήθως τόσο έντονη και εκτεταμένη όσο του CKS. Eκτεταμένες, υπερτροφικές πλάκες στα γόνατα, τις κνήμες, τους αγκώνες και τα αντιβράχια απολήγουν καλυπτόμενες από εκσεσημασμένη υπερκεράτωση. Αν και ελκωτικές βλάβες είναι λιγότερο συχνές από το CKS, τραυματισμοί, ξεσμός, έντονη τριβή ή τήξη των βλαβών, μπορεί να οδηγήσουν σε διαβρώσεις, ελκώσεις ή αιμορραγίες. Διήθηση υποδόριων ιστών, μυών ή οστών, όπως συμβαίνει στο διηθητικό τύπο του Αφρικανικού KS, δεν είναι συνήθης.

Πολύ συχνά, πλάκες και όγκοι αναπτύσσονται σε έδαφος έντονου και εκτεταμένου λεμφοιδήματος. Το λεμφοίδημα οφείλεται στη φλεγμονώδη διήθηση των βλαβών, σε ινωτικές αλλοιώσεις των υποκείμενων λεμφαγγείων ή και σε προσβολή και οίδημα γειτονικών λεμφαδένων.⁽⁵⁾ Ιδιαίτερα συχνή, αλλά και εντυπωσιακή είναι η προσβολή των βουβωνικών λεμφαδένων, που οδηγεί σε σχηματισμό οιδηματώδους συμπλέγματος (block).⁽⁴⁾ Αλλοιώσεις αυτής της μορφής συνοδεύονται από πόνο και λειτουργικές διαταραχές του σκέλους. Λειτουργικές διαταραχές προέρχονται επίσης από ανάπτυξη εξωφυτικών όγκων ή και λεμφοιδημάτων στο πέλμα και τα δάκτυλα των κάτω άκρων, τα βλέφαρα, τη βάλανο και την ακροποσθία κλπ.

Στην πόσθη και το όσχεο παρατηρείται ενίοτε μεγάλο οίδημα με παρουσία λίγων μόνο μικρών δερματικών βλαβών.

ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΙ

Η προσβολή των βλεννογόνων είναι συνήθης επί HIV/AIDS/KS.⁽⁶⁾ Η εντόπιση στη στοματική κοιλότητα μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση Kaposi στο 10 εως 22% των ασθενών και συνυπάρχει με δερματικές βλάβες στο 45%. Η συχνότερη εμφάνιση είναι στη σκληρά υπερώα, στο 50% των περιπτώσεων στοματικής εντόπισης του σαρκώματος.^(10-12) Μπορεί να εμφανίζεται ως κηλίδα, αλλά και υπό βλατιδώδη ή οζώδη μορφή ή και ως εξωφυτικός όγκος. Στις περιπτώσεις αυτές προκαλούνται σημαντικές λειτουργικές δυσχέρειες, καθώς εμποδίζεται η μάσηση ή η ομιλία. Βλάβες εμφανίζονται επίσης στα φατνία, τον βλεννογόνο των παρειών, τη γλώσσα και τη μαλθακή υπερώα. Προσβολή του φάρυγγα ή του λάρυγγα και ανάπτυξη μεγάλων βλαβών μπορεί να επιφέρει μηχανική παρεμπόδιση της αναπνοής.^(12-15)

Το HIV/AIDS/KS προσβάλλει επίσης τους οφθαλμούς, σε ποσοστό περίπου 20% των ασθενών. Οι συνηθέστερες εντοπίσεις αφορούν στο σκληρό χιτώνα, το βλέφαρο ή το δακρυϊκό ασκό.^(16,17)

Γενικώς, επί HIV/AIDS/KS η εμφάνιση βλαβών μπορεί να λάβει ποικίλες μορφές, που μπορεί να συνυπάρχουν σε πολλαπλές θέσεις, σε οποιοδήποτε σημείο του δέρματος ή των βλεννογόνων. Κηλίδες, βλατίδες, οζίδια, εκτεταμένες πλάκες με υπερκεράτωση ή και εξελκώσεις, σε έδαφος άλλοτε άλλου βαθμού λεμφοιδήματος, είναι συνήθης εικόνα που αντιμετωπίζει ο δερματολόγος-αφροδισιολόγος.

Αραιά στη βιβλιογραφία απαντώνται σπανιώτερες περιγραφές διαφόρων τύπων και μορφών KS. Έτσι, έχουν αναφερθεί εμφανίσεις σαρκώματος ως γενικευμένο λεμφοίδημα, ως χηλοειδές, τηλεαγγειεκτασικό, εκχυμωτικό, κυστικό, ελκωτικό, πομφολυγώδες κλπ.^(18-22)

ΣΠΛΑΓΧΝΙΚΟ KAPOSI

Ως πολυεστιακό νόσημα το Kaposi δεν περιορίζεται στο δέρμα και τους βλεννογόνους. Οι εκτός δέρματος εντοπίσεις είναι πολύ συχνές και σύμφωνα με ωρισμένους ερευνητές, η σπλαγχνική επινέμηση φθάνει μέχρι και στο 75% των ασθενών.^(6,23,24) Περιγράφονται επίσης, σχετικά αραιά, περιπτώσεις εντοπίσεων του σαρκώματος σε εσωτερικά όργανα ή σε λεμφαδένες, χωρίς την παρουσία βλαβών στο δέρμα.^(25-29) Οι πνεύμονες και ο γαστρεντερικός σωλήνας είναι οι θέσεις που προσβάλλονται περισσότερο.^(30,31) Προσβάλλονται επίσης ήπαρ, σπλήνας, πάγκρεας, γεννητικοί αδένες, νεφροί και μυελός οστών.^(32-37) Έχουν αναφερθεί ακόμη εντοπίσεις στα οστά,^(37-39) την παρωτίδα,⁽⁴⁰⁾ το περικάρδιο και το μυοκάρδιο^(41-43) και, σπανιώτατα, στον εγκέφαλο.⁽⁴⁴⁾

Στό γαστρεντερικό σωλήνα βλάβες μπορεί να αναπτύσσονται σε οποιαδήποτε θέση, συχνότερα όμως στο στόμαχο και τον δωδεκαδάκτυλο. Πολλές φορές, όπως και στο CKS, η προσβολή μπορεί να είναι ασυμπτωματική. Συχνά όμως η κλινική εικόνα δεν διαφέρει ουσιαστικά από αυτήν άλλου καρκίνου του γαστρενερικού. Πόνος, απίσχναση, ναυτία, έμετοι, αιμορραγίες υπό μορφή αιματέμεσης ή μελαίνων κενώσεων, διάτρηση και ειλεός έχουν περιγραφεί.^(30,45,46)

Πνευμονική επινέμηση μπορεί να εκδηλωθεί με βρογχόσπασμο, επίμονο βήχα,δύσπνοια, αιμοπτύσεις και προϊούσα αναπνευστική ανεπάρκεια.^(28,30,47)

Η ανάπτυξη βλαβών Kaposi στο γαστρεντερικό ή τους πνεύμονες συνοδεύονται συχνά από ασκίτη ή πλευριτικό υγρό αντιστοίχως,^(48-51) αν και οι συλλογές αυτές μπορεί να είναι αποτέλεσμα αντιδραστικής φλεγμονής. Σπανιώτερα, προσβολή του περικαρδίου οδηγεί σε καρδιακό επιπωματισμό.^(52-54)

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ποικιλία των βλαβών του σαρκώματος Kaposi στα διαφορετικά στάδια ανάπτυξής του καθορίζει την δυσκολία στη διαφορική του διαγνωστική. Σε κάθε περίπτωση, το KS θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από πλήθος δερματικών αλλοιώσεων και νοσημάτων, αναλόγως του σταδίου και της μορφής των βλαβών, της εντόπισης και της έκτασής τους.

- Κηλίδες:

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει κηλιδώδεις αλλοιώσεις κάθε αιτιολογίας, αγγειακής, πορφυρικής, υπεραιμικής ή δυσχρωμικής. Απλή εκχύμωση, μεταφλεγμονώδεις μελαγχρώσεις, σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα, διάφοροι σπίλοι, αιμαγγειώματα, κακόηθες μελάνωμα είναι μερικές από αυτές. Τα σαφή όρια της βλάβης, το χρώμα, η πιθανή παρουσία οιδήματος και η εξέλιξη με το χρόνο είναι στοιχεία που μπορεί να κλίνουν τη διάγνωση υπέρ του σαρκώματος.^{(1,2,4,55-57)}

- Βλατίδες-Οζίδια:

Οι δερματοπάθειες που μπορούν να εκδηλωθούν με μονήρεις ή πολλαπλές βλατιδώδεις ή οζώδεις αλλοιώσεις, είναι πολυάριθμες

Στο στάδιο αυτό το KS θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από καλοήθεις ή κακοήθεις υπερπλασίες όπως μικρές κύστεις, πυογόνο κοκκίωμα, δερματοΐνωμα, αγγειοκεράτωμα, διάφορους σπίλους, ιστιοκύττωμα, γλομαγγείωμα (glomus tumor), βασικοκυτταρικό ή ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, κακόηθες μελάνωμα.^(1,56,58-61) Ακόμη, από λοιμώδους αιτιολογίας βλάβες όπως μολυσματική τέρμινθο ή μυρμηκιά και από λοιμώξεις ή άλλες διαταραχές που εκδηλώνονται με σχηματισμό κοκκιωμάτων ή οζιδίων, όπως η δερματική λεϊσμανίαση, οι εν τω βάθει μυκητιάσεις, το έμμονο επηρμένο ερύθημα, το οζώδες ερύθημα, το δακτυλιοειδές κοκκίωμα, η σαρκοείδωση, η ΤΒ του δέρματος, η νόσος του Hansen κλπ.^(1,4,61-65) Επίσης, από οντότητες όπως η Μικροβιακή Αγγειωμάτωση (Bacillary Angiomatosis), νόσος οφειλομένη σε Bartonella, που έχει περιγραφεί σε HIV(+), αλλά και σε άλλους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.^(66-68) Η συνήθως ερυθροϊώδης ή καστανή χροιά των βλαβών του Kaposi, τα σαφή όρια των βλαβών, ο αριθμός, η εντόπιση και η κατανομή τους, η συνύπαρξη βλαβών και άλλων σταδίων, η συνύπαρξη οιδήματος και η πιθανή παρουσία βλαβών στη στοματική κοιλότητα είναι τα στοιχεία που θα βοηθήσουν την κλινική διάγνωση. Βοηθά επίσης η συμπεριφορά της βλατίδας του Kaposi μετά από πίεση: Η βλάβη δείχνει να μειώνεται σε μέγεθος, επανερχόμενη στα προηγούμενα όρια μετά από 10-15 δευτερόλεπτα (σημείο του Haynes)⁽⁵⁵⁾

- Πλάκες και όγκοι:

Η διαφορική διάγνωση στο στάδιο αυτό θα συμπεριλάβει κακοήθειες που μπορούν να εκδηλωθούν με τέτοιες βλάβες, όπως μεταστατικούς καρκίνους, Β-λεμφώματα, Τ-λεμφώματα όπως η Σπογγοειδής Μυκητίαση στο στάδιο των όγκων, αγγειοσάρκωμα (αιμαγγειοενδοθηλίωμα), λεμφαγγείωμα κλπ.^(1,56,69-71) Επίσης, χρόνιες καταστάσεις που μπορεί να δώσουν εκτεταμένες ή και υπερτροφικές βλάβες, όπως η οζώδης κνήφη, ωρισμένες μορφές υπερτροφικού λειχήνα, η δερματίτιδα “εκ στάσεως” στα κάτω άκρα ηλικιωμένων ατόμων, που πολλές φορές καταλήγει σε ογκόμορφους, υπερτροφικούς σχηματισμούς, ή οι αλλοιώσεις σε έδαφος συνήθως συγγενών αρτηριοφλεβικών ανωμαλιών στα κάτω άκρα (Ψευδο-Kaposi ή σύνδρομο Bluefarb-Stewart).^(1,72,73) Η κατανομή των βλαβών σε ευρύτερες περιοχές του σώματος, η παρουσία αλλοιώσεων στο στόμα, το λεμφοίδημα και η πιθανή επινέμηση των επιχωρίων λεμφαδένων θα αξιολογηθούν στη διαγνωστική διαδικασία.

Στη διαφορική διάγνωση των διάφορων δερματικών βλαβών χρήσιμη έχει αποδειχθεί η μέθοδος της υψηλής ανάλυσης υπερηχωγραφίας του δέρματος, ^(74-76) που μπορεί να δώσει πληροφορίες σχετικές με την υφή, τη διήθηση και την αγγείωση της βλάβης. Σε κάθε περίπτωση η κλινική διάγνωση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ιστολογική εξέταση. Η αναγκαιότητα της βιοψίας προκύπτει από:

-τη φύση του νοσήματος ως νεοπλασίας

-την πιθανή ανάγκη αντιμετώπισης με ισχυρή χημειοθεραπευτική αγωγή

-την προγνωστική σημασία της παρουσίας ΚS επί ασθενών με HIV-λοίμωξη

-την αναγκαιότητα αποκλεισμού άλλων, ευκολώτερα ή μη ιάσιμων διαταραχών.

- Σπλαχνικό Kaposi:

Οι σπλαγχνικές εντοπίσεις του KS, όπως ήδη αναφέρθηκε, μπορεί να διαδράμουν ασυμπτωματικά. Με δεδομένο ότι προσβολή των σπλάγχνων αλλάζει εξ ορισμού την σταδιοποίηση του όγκου και πιθανώς μεταβάλλει το είδος της επιλέξιμης αγωγής, κάθε διάγνωση δερματικού ή βλεννογόνιου σαρκώματος είναι σκόπιμο να ακολουθείται από ενδελεχή έλεγχο για σπλαγχνική επινέμηση. Ο έλεγχος κατευθύνεται πρός τα συχνότερα προσβαλλόμενα όργανα, δηλαδή το γαστρεντερικό και τους πνεύμονες.

Η κλινική εικόνα από τα εσωτερικά όργανα, όταν υφίσταται, δεν είναι διαγνωστική. Tα συμπτώματα από το αναπνευστικό (επίμονος βήχας, δύσπνοια) μπορεί να συγχέονται με πνευμονία από Pneumocystis Carinii ή άλλη λοίμωξη. Παρόμοια συμπτώματα μπορεί ακόμη να προέρχονται από άλλη λοίμωξη, όπως άτυπη πνευμονία, φυματίωση κλπ ή από νεοπλασματική επεξεργασία, όπως το λέμφωμα. Ομοίως, τα συμπτώματα από το γαστρεντερικό (πόνος, έμετοι, αιμορραγίες κλπ) μπορεί να αποδοθούν σε γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, σε λοιμώξεις από διάφορα καιροσκοπικά παθογόνα, όπως άτυπα μυκοβακτηρίδια ή CMV, σε λεμφώματα ή και σε παρενέργειες φαρμάκων. Έτσι, η χρήση παρακλινικών μεθόδων είναι συνήθως απαραίτητη.^(1,2,5,30)

Οι απεικονιστικές μέθοδοι, όπως απλές ακτινογραφίες και υπερηχωγράφημα ήπατος,σπληνός και παγκρέατος μπορούν να ελέγξουν αδρά τα όργανα του θώρακα και της κοιλιάς. Όμως και αυτές συχνά δεν αποσαφηνίζουν τη διάγνωση. Η ακτινολογική εικόνα πχ του KS δεν είναι ιδιαίτερα διαγνωστική, αφού αυτό μπορεί να απεικονίζεται με τη μορφή οζωδών διηθημάτων θυμίζοντας P.Carinii ή TBC, πύκνωσης, στρογγύλων σκιάσεων, πλευριτικού υγρού κλπ. Οι αξονικές τομογραφίες μπορούν να απεικονίσουν λεπτομερέστερα το παρέγχυμα, εάν αυτό θεωρηθεί αναγκαίο (πνεύμονες, ήπαρ κλπ).^(77-81) Συνήθως όμως, οι ακτινολογικές απεικονιστικές μέθοδοι πρέπει να συμπληρώνονται με ενδοσκοπικές (βρογχοσκόπηση, γαστροσκόπηση, κολονοσκόπηση), με τις οποίες είναι δυνατή η λήψη βιοψίας.^(82-84) Στη διαφορική διάγνωση πνευμονικών βλαβών από λοίμωξη ή λέμφωμα χρήσιμο είναι το σπινθηρογράφημα με γάλλιο ή/και θάλλιο.^(85-87) Το KS μπορεί να παρουσιάζει αυξημένη απεικόνιση στο θάλλιο, ενώ δεν απορροφά το γάλλιο. Το αντίστροφο συμβαίνει σε περίπτωση λοίμωξης, ενω το λέμφωμα απορροφά καλά και τα δύο.

Πρόσφατα περιγράφτηκε επιτυχής διαγνωστική προσπέλαση πνευμονικών εντοπίσεων του σαρκώματος με αναζήτηση του HHV8 σε βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα μετά από βρογχοσκόπηση (Lavage)^(88,89)

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Το κύτταρο προέλευσης του Kaposi, από το οποίο προέρχεται το τυπικό ατρακτοειδές κύτταρο (spindle cell) του σαρκώματος, είναι ένα θέμα που παραμένει ακόμη αμφιλεγόμενο.⁽⁵⁾ Ισχυρές ενδείξεις συνηγορούν ότι το KS προέρχεται από μεσεγχυματικά κύτταρα αγγειακού ή λεμφικού ενδοθηλίου ή από κύτταρα λείων μυϊκών ινών των αγγείων.⁽¹⁸⁾

Αν και αρκετοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι υφίστανται επί μέρους ιστολογικές διαφορές μεταξύ κλασσικού KS και HIV/AIDS/KS, τα βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά είναι τα αυτά σε όλες τις μορφές του.^(90-92) Οι διαφοροποιήσεις στη ιστολογική εικόνα αφορούν περισσότερο στον τύπο της βλάβης (κηλίδα, πλάκα, οζίδιο) και την διάρκειά της. Έτσι, διακρίνονται αδρά τρείς ιστολογικοί τύποι, αναλόγως των εκάστοτε υπερτερούντων στοιχείων.⁽⁴⁾

- Στάδιο κηλίδων:

H βλάβη αρχίζει τυπικά στο δικτυωτό χόριο, αντιστοιχώντας σε κλινικά κηλιδώδη βλάβη. Συνήθως παρατηρείται πολλαπλασιασμός ατρακτοειδών κυττάρων στη διάμεση ουσία του χορίου. Αυτά τα κύτταρα περιγράφουν μικρούς, ανώμαλους σχισμοειδείς χώρους, που περιβάλλουν μικρά αγγεία. Συνυπάρχει φλεγμονώδης διήθηση κυρίως από λεμφοκύτταρα, με ή χωρίς πλασματοκύτταρα.^(1,4)

- Στάδιο βλατίδων:

Οι αλλοιώσεις αντιστοιχούν σε ψηλαφητές κλινικά βλάβες. Στο στάδιο αυτό παρατηρείται επέκταση των σχισμοειδών διαστημάτων σε όλο το χόριο, και μερικές φορές και στον υποδόριο ιστό. Τα ατρακτοειδή κύτταρα, πολύ περισσότερα σε αριθμό, σχηματίζουν αθροίσματα και δέσμες, περιγράφοντας τα πολλαπλά, ανώμαλα και διεσταλμένα σχισμοειδή διαστήματα, που περιέχουν λίγα ή πολλά εξαγγειωμένα ερυθροκύτταρα. Αυτοί οι σχηματισμοί διασπούν τις δεσμίδες του κολλαγόνου σε όλη την έκταση του χορίου, καταλείποντας ένα σπογγώδες δίκτυο στον κολλαγόνο ιστό.^(1-5) Στους σχισμοειδείς χώρους ανευρίσκονται επίσης κοκκία αιμοσιδηρίνης, που προσδίδουν την χαρακτηριστική μελάγχρωση στη βλάβη, και ηωσινόφιλα κοκκία υαλίνης, που παριστούν εκφυλισμένα ερυθρά.^(1,93) Η περιαγγειακή φλεγμονώδης διήθηση είναι επίσης σταθερό εύρημα.

Aυτή η μικτή μορφολογία, που εμφανίζει χαρακτήρες αγγειώματος αλλά και συμπαγούς όγκου (σχηματισμοί ατρακτοειδών κυττάρων), μεταβάλλεται με την εξέλιξη της αλλοίωσης προσλαμβάνοντας εντονώτερα χαρακτήρες σαρκώματος.

- Στάδιο όγκων:

Στο στάδιο αυτό οι βλάβες συνίστανται σχεδόν αποκλειστικά από ατρακτοειδή κύτταρα που διατάσσονται κατά σωρούς και διαπλεκόμενες δέσμες. Αντίθετα με τα πρωιμότερα στάδια KS, τα ατρακτοειδή κύτταρα συνιστούν βλάβες όγκου χάνοντας τον έντονο πολυμορφισμό και την κυτταρική ατυπία. Περιστασιακά, μιτωτικές επεξεργασίες μπορεί να παρατηρηθούν. Στην περιφέρεια του όγκου μπορεί να διατηρούνται επίσης περισσότερο αγγειωματώδεις περιοχές που αποτελούνται από ανώμαλα αγγεία και αριθμούς εξαγγειωμένων ή ενδοαγγειακών ερυθροκυττάρων και σιδηροφάγων. Εκφυλισμένα ερυθρά εμφανιζόμενα ως ηωσινόφιλα κοκκία υαλίνης ευρίσκονται παγιδευμένα στους σχισμοειδείς χώρους που περιγράφονται από τα ατρακτοειδή κύτταρα. Στους χώρους αυτούς, που προκύπτουν πλέον από πολλαπλασιασμό αληθών νεοπλασματικών κυττάρων, απαντώνται πολυάριθμα νεόπλαστα μικρά αγγεία. Συνυπάρχει μέτρια φλεγμονώδης διήθηση από λεμφοκύτταρα, ιστιοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και, σποραδικά, ουδετερόφιλα.^(1-5)

Έτσι, τα βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά του Kaposi περιλαμβάνουν: Ατρακτοειδή κύτταρα σε άλλοτε άλλους αριθμούς και πυρηνική δραστηριότητα, που διατάσσονται στην περιφέρεια ανώμαλων σχισμοειδών χώρων, μέσα στους οποίους ανευρίσκονται νεόπλαστα αγγεία, εξαγγειωμένα ερυθρά και κοκκία αιμοσιδηρίνης. Συνυπάρχει φλεγμονώδης κυτταρική διήθηση. Στα πρωιμώτερα στάδια παρατηρείται πολυμορφία των συνιστώντων τη βλάβη κυττάρων και περισσότερο αγγειωματώδης υφή, ενώ με την ωρίμανση της βλάβης αυτή συνισταται κατά κύριο λόγο από ατρακτοειδή κύτταρα.

ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ KAPOSI ΜΕ ΑΛΛΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ

Τόσο στο σχετιζόμενο με την HIV λοίμωξη σάρκωμα Kaposi, όσο και στο μεσογειακού τύπου, έχουν αναφερθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις, αλλά και σε επιδημιολογικές σπουδές μεγάλων σειρών, πολλές περιπτώσεις συνύπαρξης του σαρκώματος με άλλου είδους νεοπλασίες.⁽⁹⁴⁾ Συνηθέστερη είναι η συνύπαρξη με β-λεμφώματα,^(94-99) αλλά περιγράφεται επίσης εμφάνιση Kaposi με λευχαιμίες,⁽¹⁰⁰⁾ επιθηλιακούς καρκίνους ή άλλου τύπου νεπλασίες.^(94,101) Έχει επίσης περιγραφεί παρουσία τριών ταυτόχρονα νεοπλασμάτων σε HIV ασθενή.⁽¹⁰²⁾

Το φαινόμενο δεν έχει διερευνηθεί ως προς τους πιθανούς αιτιοπαθολογικούς συσχετισμούς, παραμένει όμως ως σημαντική επιδημιολογικά τεκμηριωμένη παρατήρηση. Η ιογενής αιτιοπαθογένεια πολλών νεοπλασιών, ιδιαίτερα λεμφωμάτων, είναι μία από τις πιθανές αιτίες των συνυπάρξεων αυτών, δεδομένης της ευοδωτικής δράσης μιάς ιογενούς λοίμωξης προς άλλες. Η ανοσοανεπάρκεια επί της οποίας αναπτύσσεται το HIV/AIDS/Kaposi, αλλά συχνά και το Μεσογειακού τύπου, είναι ένας ακόμη υποψήφιος μηχανισμός.⁽¹⁰³⁾ Επι μέρους λειτουργίες και δραστηριότητες του HIV και του HHV8 πιθανολογείται ότι δυνητικά οδηγούν σε περαιτέρω ογκογενετικές διαδικασίες. Ο R.Gallo θεωρεί την αυξημένη έκφραση κυτοκινών που συμβαίνει στην HIV λοίμωξη, και την δυνατότητά τους για μετασχηματισμό κυτταρικών πληθυσμών, ως αιτία ανάπτυξης νεοπλασίας.⁽¹⁰³⁾ Η παραγωγή από τον HHV8 του viral interferon regulatory factor (vIRF), παράγοντα που ανταγωνίζεται τη δράση των ιντερφερονών του ξενιστή, είναι μία επιπλέον πιθανή συνιστώσα νεοπλασματικής διεργασίας.⁽¹⁰⁴⁾

Συνήθως το Kaposi προηγείται της εμφάνισης άλλης κακοήθειας, αν και αναφέρεται επίσης σχεδόν ταυτόχρονη ή μεταγενέστερη ανάπτυξή του.⁽⁹⁴⁾ Η μεταγενέστερη εμφάνιση του σαρκώματος σε ασθενείς με ήδη γνωστή νεοπλασία, πιθανόν σχετίζεται με ακολουθούμενη αντι-νεοπλασματική ανοσοκατασταλτική θεραπευτική αγωγή για το προγενέστερο νόσημα.

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ HIV/AIDS-KAPOSI

Η παρουσία σαρκώματος Kaposi επί HIV/AIDS οριοθετεί αφ'εαυτής την είσοδο του οροθετικού ασθενή σε στάδιο πλήρους HIV/AIDS (στάδιο C κατά την κατά CDC κατάταξη)⁽¹⁾ και αποτελεί ένδειξη έναρξης αντιρετροϊκής θεραπείας.

Συνεπώς, το Kaposi μπορεί να καθορίζει την κατάταξη, την πρόγνωση και την φαρμακευτική αγωγή του ασθενή. Αντιστρόφως, η προσπάθεια αντιμετώπισης του σαρκώματος, υποχρεωτικά κινείται σε πλαίσια καθοριζόμενα από τις ιδιαιτερότητες τόσο του ιδίου του νεοπλάσματος, όσο και της υποκείμενης νόσου. Έτσι, η επιλογή της εκάστοτε βέλτιστης αγωγής προϋποθέτει συνολική εκτίμηση πολλαπλών διαφορετικών συνιστωσών, όπως:

· Η Γενική κατάσταση του ασθενούς: Η κακή γενική κατάσταση (απίσχναση, καταβολή δυνάμεων, διάρροιες κλπ), η προχωρημένη μυελοκαταστολή, η τυχόν επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία, επιβαρύνουν την πρόγνωση και περιορίζουν τις δυνατότητες χορήγησης των φαρμάκων.

· Ο βαθμός της υποκείμενης ανοσοανεπάρκειας: Η πρόγνωση επηρεάζεται δυσμενώς και οι δυνατότητες φαρμακευτικής παρέμβασης περιορίζονται ακόμη περισσότερο σε περίπτωση προχωρημένου HIV/AIDS, με εκδήλωση καιροσκοπικών λοιμώξεων, με σημαντική μείωση των CD4 λεμφοκυττάρων, με αυξημένα επίπεδα HIV-RNA φορτίου κλπ.

· Η κλινική εμφάνιση και κατανομή της νεοπλασίας: Οι παράμετροι που δυνητικά επηρεάζουν την πρόγνωση και προσδιορίζουν το είδος της θεραπευτικής παρέμβασης είναι πολλαπλές και περιλαμβάνουν:

- Τον αριθμό, την μορφή και την έκταση κατανομής των δερματικών βλαβών.

- Την ταχύτητα εξέλιξής τους

- Την συμμετοχή ή όχι των βλεννογόνων

- Την προσβολή ή μή των λεμφαδένων

- Την ύπαρξη ή όχι λεμφοιδημάτων

- Την επινέμηση ή όχι των σπλάγχνων

Γενικώς, η σταδιοποίηση του σαρκώματος Kaposi επί HIV/AIDS είναι θέμα ακόμη αμφιλεγόμενο και οι προταθείσες κατατάξεις αρκετές.H επικρατέστερη σήμερα κατάταξη, που στηρίζεται σε παρόμοια με τα ανωτέρω κριτήρια, αλλά και σε στοιχεία της γενικής κατάστασης του ασθενή και του βαθμού της ανοσοανεπάρκειάς του, είναι αυτή του ACTG (Πίνακας 1).

Πίνακας 1.

Σταδιοποίηση HIV/AIDS-Kaposi κατά Krown et al (ACTG):⁽²⁾

	GOOD RISK (0)	POOR RISK (1)
Tumor (T)	KS περιορ. σε δέρμα και/ή λεμφαδένες και/ή στο στόμα (όχι οζώδεις βλάβες)	Λεμφοίδημα ή έλκωση Εκτεταμ. στοματικές βλάβες Σπλαγχνικό Kaposi
Immune System (I)	CD4 cells > 200/μL	CD4 cells < 200/μL
Systemic Illness (S)	Οχι καιροσκοπικές λοιμώξεις ή thrush Οχι "Β" συμπτώματα Scor Karnofsky > 70	Ιστορικό καιροσκ. λοιμώξεων ή thrush. Παρουσία "Β" συμπτωμάτων ή άλλες εκδηλώσεις HIV/AIDS. Scor Karnofsky < 70

Οι θεραπείες που αφορούν αποκλειστικά στο σάρκωμα Kaposi, όχι μόνο δεν είναι ριζικά αποτελεσματικές, αλλά, σύμφωνα με απόψεις πολλών ερευνητών, δεν φαίνεται να επιμηκύνουν ουσιωδώς την επιβίωση.⁽³⁾

Συχνά, ο ασθενής με προχωρημένο σάρκωμα Kaposi, υποφέρει και από άλλες εκδηλώσεις του Συνδρόμου, που μπορεί να αποτελούν άμεση απειλή γιά τη ζωή του. Ετσι, η θεραπευτική παρέμβαση, σταθμίζοντας τα δυνητικά οφέλη και τους κινδύνους που εγκυμονεί, αποσκοπεί πρωτίστως σε διατήρηση ή βελτίωση της ποιότητας ζωής και συχνά έχει απλώς παρηγορικό χαρακτήρα.

Τελικώς η προσπάθεια αντιμετώπισης του σαρκώματος Kaposi επί HIV/AIDS, εξαρτώμενη από πολλαπλούς, ασταθείς παράγοντες, είναι αναγκαίο να εξατομικεύεται.

I. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Α. Aντιρετροϊική θεραπεία

Όπως ήδη αναφέρθηκε, η εμφάνιση βλαβών Kaposi επί HIV(+) ασθενή αποτελεί κριτήριο πλήρους HIV/AIDS και ένδειξη έναρξης αντιρετροϊικής αγωγής. Η χορήγηση των νεώτερων θεραπευτικών σχημάτων κατά της HIV λοίμωξης, μπορεί να προσφέρει σημαντικά σε αυτό καθ'αυτό το Kaposi. Έχουν περιγραφεί αρκετές περιπτώσεις υποχώρησης, πλήρους ή μερικής, βλαβών του σαρκώματος σε HIV-ασθενείς με την έναρξη της σύγχρονης τριπλής αντιϊκής θεραπείας, που περιελάμβανε αναστολείς πρωτεάσης (Protease Inhibitors, Pis).^(4-8) Η ανταπόκριση του Kaposi στη τριπλή αντιρετροϊική αγωγή (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART), φαίνεται να σχετίζεται με την μερική ανασυγκρότηση του ανοσολογικού συστήματος που αυτή επιτυγχάνει.

Κατά τις πρώτες περιόδους της HIV επιδημίας, όπου η αντιμετώπιση της λοίμωξης στηριζόταν στη μονοθεραπεία με ΑΖΤ, παρόμοια επίδραση στο KS δεν είχε διαπιστωθεί.^(9,10) Tο αυτό ισχύει και για την περίοδο της διπλής αγωγής, με τους συνδυασμούς νουκλεοτιδικών αναστολέων ανάστροφης μεταγραφάσης. Σπάνιες μόνον αναφορές έχουν δημοσιευθεί, όπου περιγράφεται ύφεση των βλαβών τους σαρκώματος σε HIV ασθενείς υπό αγωγή με ΑΖΤ⁽¹¹⁾ ή με συνδυασμό ΑΖΤ/DDC.⁽¹²⁾ Μία ακόμη περίπτωση που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, περιγράφει εξαφάνιση βλαβών Kaposi επί ασθενούς σε μονοθεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης (Ritonavir).⁽¹³⁾ Αντιθέτως, συχνές είναι οι αναφορές που αφορούν σε επίδραση της HAART στο Kaposi.^(4-8) Σύμφωνα με τους περισσότερους από τους ερευνητές, η υποχώρηση του σαρκώματος μετά από χορήγηση αντιρετροϊικής θεραπείας, συνδέεται με μείωση ή και εξαφάνιση του DNA-φορτίου του HHV8.^(12,14,15) Αντίθετα, σε άλλες μελέτες παρόμοια συσχέτιση δεν διαπιστώθηκε και η υποχώρηση των βλαβών καταγράφηκε ανεξάρτητα από το βαθμό HHV8 ιαιμίας.^(7,16)

Η θετική επίδραση της HAART στο σάρκωμα φαίνεται να σχετίζεται σταθερώτερα με τη μείωση της HIV-ιαιμίας και την επακόλουθη βελτίωση των ανοσολογικών δεικτών.

Η HIV λοίμωξη αποτελεί ευνοϊκό υπόστρωμα για ανάπτυξη Kaposi και συμμετέχει στην αιτιοπαθογένεση της νεοπλασίας έμμεσα, μέσω της αυξημένης έκφρασης των κυτοκινών φλεγμονής και άμεσα, μέσω της tat πρωτεΐνης. Οι κυτοκίνες φλεγμονής (IL-1, IL-6, IFNγ, TNFα) έχει διαπιστωθεί ότι είναι αυξημένες στους HIV ασθενείς^(17,18) και εμπλέκονται στη διαδικασία μετασχηματισμού ενδοθηλιακών κυττάρων προς spindle cells,^(19-22) αλλά και στην αναζωπύρωση λανθάνουσας HHV8 λοίμωξης.⁽²³⁾ Η tat πρωτεΐνη, κωδικοποιούμενη από τον trans-activating γόνο του HIV, εκκρίνεται από μολυσμένα από HIV λεφοκύτταρα, συνδέεται με τα spindle cells του σαρκώματος και σε συνεργασία με αυξητικούς παράγοντες όπως ο bFGF και ο VEGF δρά ευοδωτικά στην νεο-αγγειογένεση και την αύξηση του όγκου.^(24-27) Η καταστολή της δραστηριότητας του HIV που επιτυγχάνεται με την HAART, οδηγεί σε μείωση της έκφρασης των κυτοκινών φλεγμονής, αλλά και της παραγομένης tat πρωτεΐνης. Έτσι, η νεοπλασματική επεξεργασία αποστερείται βασικούς τροφοδότες της εξέλιξής της.

Η άνοδος των τιμών των CD4 λεμφοκυττάρων που επέρχεται με την αντιρετροϊική αγωγή, αποδεικνύει αδρά την ποσοτική μόνον βελτίωση του ανοσολογικού συστήματος. Η ανασυγκρότηση όμως που η HAART επιφέρει αφορά και σε ποιοτικά χαρακτηριστικά της ανοσολογικής απάντησης, όπως έχει αποδειχθεί σε εκτεταμένες μελέτες.^(28,29) Με την άνοδο των επιπέδων των CD4 λεμφοκυττάρων επανέρχονται λειτουργικές ικανότητές τους, όπως η πολλαπλασιαστική απάντηση σε αλλοαντιγόνα, σε μιτογόνα και σε recall αντιγόνα. ^(28-31) Η ανασυγκρότηση αυτή έχει την κλινική της έκφραση με ανάκτηση του ελέγχου έναντι καιροσκοπικών λοιμογόνων, όπως της P.Carinii,⁽³²⁾ άτυπων μυκοβακτηριδίων (MAC),⁽³³) αλλά και ερπητοϊών, όπως του CMV.^(34,35) Περαιτέρω, η επαγόμενη από την HAART βελτίωση της ανοσολογικής ικανότητας έχει ευρεθεί επίσης να αναστέλλει την εξέλιξη και να υποστρέφει και άλλες εκτός του Kaposi σχετιζόμενες με HIV/AIDS νεοπλασίες, είτε σχετίζονται και με HHV8 λοίμωξη, όπως το Primary Effusion Lymphoma,^(36,37) είτε όχι.⁽³⁸⁾

Β. Aντιρετροϊικά και Interferon

Η ιντερφερόνη α (interferon-α, IFNα) χορηγήθηκε σε ασθενείς με Kaposi από τα πρώτα στάδια της επιδημίας του HIV/AIDS. Οι ανοσοτροποποιητικές, αντι-πολλαπλασιαστικές και αντι-ιικές ιδιότητές της ήταν ήδη γνωστές. Η IFNα αυξάνει την έκφραση των MHC-I μορίων και επάγει την παραγωγή Fas-L μορίων από κυτταροτοξικά κύτταρα, επιταχύνοντας την διαδικασία απόπτωσης νεοπλασματικών κυττάρων-στόχων. Επιπλέον, μειώνει την έκφραση του bFGF, αναστέλλοντας τη νεο-αγγειογένεση.⁽³⁹⁾ Πρόσφατα, αποδείχθηκε η ικανότητά της να αναστέλλει την αναζωπύρωση της λανθάνουσας λοίμωξης από HHV8 και τη μόλυνση νέων κυττάρων από αυτόν.⁽⁴⁰⁾

Η χορήγηση interferon-α ως μονοθεραπείας, έχει δώσει φτωχά έως μέτρια αποτελέσματα, ακόμη και σε μεγάλες δόσεις (50 MU/24ωρο) σε i.v. στάγδην έγχυση. ^(41,42) Επιπλέον, τέτοιες δόσεις είναι εξαιρετικά δύσκολο να γίνουν ανεκτές από τον ασθενή και μάλιστα γιά μακρά διαστήματα, δεδομένου ότι οι παρενέργειες της IFNα (πυρετός, αρθραλγίες, μυαλγίες κλπ) είναι δοσοεξαρτώμενες.

Ο συνδυασμός όμως αντιρετροϊικής αγωγής και IFN, ακόμη και όταν το μοναδικό αντιρετροϊικό ήταν το ΑΖΤ, έχει δώσει ουσιωδώς καλύτερα αποτελέσματα, απαιτώντας ταυτόχρονα μικρότερες δόσεις IFNα.^(43-45) Σε σημαντικές ερευνητικές εργασίες αναφέρονται ποσοστά επιτυχίας του συνδυασμού μέχρι 50%, με δόσεις AZT 600-1200 mg/24ωρο και IFNα μέχρι και 30 MU ημερησίως. Τα ποσοστά αυτά αφορούν σε ασθενείς σε διάφορα στάδια όγκου.^(45-48) H ανταπόκριση είναι καλύτερη σε δείγματα ασθενών χωρίς κριτήρια κακής πρόγνωσης, δηλαδή με αρχόμενο Kaposi, με λίγες, μόνο δερματικές βλάβες, χωρίς καιροσκοπικές λοιμώξεις και με CD4 λεμφοκύτταρα >200 /μL. Δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες χορήγησης τριπλής αντιρετροϊικής αγωγής και IFNα, τουλάχιστον προς το παρόν.

Αδιευκρίνιστο σημείο κατά την μακροχρόνια χορήγηση IFNα είναι η ανάπτυξη αντισωμάτων προς αυτήν. Δεν έχει προς το παρόν αποσαφηνισθεί πλήρως ούτε το ποσοστό των ασθενών που αναπτύσσει τέτοια αντισώματα, ούτε ο χρόνος κατά τον οποίο αναπτύσσονται, ούτε, κυρίως, κατά πόσον η ανάπτυξή τους συνδέεται με μειωμένη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.^(49-52) Ετσι, τα κριτήρια ανταπόκρισης στην IFNa παραμένουν αποκλειστικώς κλινικά.

Παρ'όλα αυτά, η χορήγηση IFNα είναι γενικώς ασφαλής και προσφέρεται γιά μακροχρόνια χορήγηση, η μέση διάρκεια δε των αποτελεσμάτων του φθάνει μέχρι και τους 30 μήνες. ^(43,46,47)

Επιπλέον η IFNα μπορεί να προσφέρει επιθυμητή ανοσοδιεγερτική και αντι-ιϊκή δράση.^(46,53-55) Εχει αναφερθεί in vitro αναστολή του ιϊκού πολλαπλασιασμού με την χρήση IFN, ενώ παράλληλα έχει περιγραφεί δυναμική συνέργεια μεταξύ-τουλάχιστον-του AZT και της IFN όσον αφορά στην αναστολή αυτή.^(45,56,57)

Η χρήση συνδυασμού ενός χημειοθεραπευτικού φαρμάκου με IFNα δεν απέδειξε συνέργεια μεταξύ των δύο παραγόντων, ενώ αντίθετα, οδηγεί σε πιθανώς αυξημένη συχνότητα αιματολογικών προβλημάτων.^(58,59) Ο συνδυασμός IFNα και Bleοmycin δεν έχει έντονώτερη μυελοτοξικότητα από αυτήν της IFNα, αλλά δεν φαίνεται να έχει ικανοποιητική αποτελεσματικότητα σε προχωρημένη νόσο. Τελευταία, επιχειρείται η χορήγηση IFNα ως αγωγή συντήρησης σε ασθενείς με προχωρημένο σάρκωμα, που έχουν ανταποκριθεί σε χημειοθεραπευτικά σχήματα, αμέσως μετά απο τη διακοπή του σχήματος. Τα πρώτα συμπεράσματα ήταν ενθαρρυντικά. ⁽⁶⁰⁾

Γ. Χημειοθεραπεία

1. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία

Η χορήγηση συνδυασμών χημειοθεραπευτικών σχημάτων έχει ένδειξη κυρίως σε προχωρημένο σάρκωμα Kaposi, με μεγάλη έκταση δερματικών βλαβών, με εκτεταμένες εντοπίσεις σε βλεννογόνους, με συμμετοχή των λεμφαδένων και παρουσία λεμφοιδημάτων και, οπωσδήποτε, σε Kaposi με σπλαγχνικές εντοπίσεις.^(3,61)

Συνήθως τέτοια εξέλιξη του Kaposi συμβαδίζει με προχωρημένη HIV-λοίμωξη και συνυπάρχει με ιστορικό καιροσκοπικών λοιμώξεων, χαμηλά επίπεδα CD4 λεμφοκυττάρων, υψηλές τιμές HIV-RNA φορτίου και ήδη εγκατεστημένη ανεπάρκεια του μυελού. Συμπληρώνει, δηλαδή, τα σημαντικώτερα κριτήρια κακής πρόγνωσης και η θεραπευτική παρέμβαση αποκτά χαρακτήρα κυρίως ανακουφιστικό και παρηγορικό.

Εχουν χρησιμοποιηθεί, σε διάφορες μελέτες, συνήθως με μικρό δείγμα ασθενών σε διαφορετικά στάδια, φάρμακα όπως Doxorubicin (Adriamycin), Etoposide, Vincristine, Vinblastine, Bleomycin, Actinomycetin-D, Dacarbazine, BCNU, Methotrexate κλπ. Μερικοί από τους συνηθέστερα χρησιμοποιούμενους συνδυασμούς φαίνονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3

Μερικά από τα χρησιμοποιηθέντα ΧΜΘ σχήματα για την θεραπεία του HIV/AIDS-Kaposi

ΣΧΗΜΑ	Αρ. Ασθενών	Ανταπόκριση (μερική+πλήρης)	Βιβλ. Παραπομπή
ABV	31	84%	62
ABV	24	88%	63
BVc	18	72%	64
ABV/AdVcD	27	74%	65
B/Vel	31	62%	66
VcVb	21	42%	67
ABV	20	70%	71

A=Adriamycin, Ad=Actinomycin, B=Bleomycin, Vb=Vinblastine, Vc=Vincristine, Vel=Velbane, D=Dacarbazine

Η αποτελεσματικότητα των διαφόρων σχημάτων ποικίλει, αναλόγως μελέτης από 26 έως 88%. Η διάρκεια των θετικών αποτελεσμάτων είναι ουσιαστικά μικρή και κυμαίνεται περί τους 8 μήνες. ^{(62,65,68-70)}

Δραστικώτερο φαίνεται το σχήμα που περιλαμβάνει Adriamycin, Bleomycin και Vincristine (ABV), σε δόσεις 40mg/m², 10 U/m² και 2mg αντίστοιχα, που τα ποσοστά ανταπόκρισης φθάνουν το 88%.^{(62,65,69,71)} Το σχήμα αυτό έχει αναφερθεί ως δραστικό και σε χαμηλότερες δόσεις (Adriamycin 20 mg/m2, Bleomycin 10 U/m2 και Vincristine 1 mg), με σημαντικά μικρότερο βαθμό προκαλούμενης ανοσοκαταστολής. Σε μελέτη των Laubenstein et al⁽⁶²⁾μόνο 25% των ασθενών στις δόσεις αυτές ανέπτυξαν καιροσκοπικές λοιμώξεις, σε σύγκριση με 61% των ασθενών που έλαβαν το ίδιο σχήμα (ABV) σε πλήρεις δόσεις.

Τα προβλήματα που προκύπτουν από την χρήση χημειοθεραπευτικών σχημάτων είναι πολλαπλά. Η προχωρημένη HIV λοίμωξη συνοδεύεται συχνότατα από αλλοιώσεις του μυελού. Η δραστηριότητα του ίδιου του HIV, το σάρκωμα Kaposi, τυχόν καιροσκοπικές λοιμώξεις και λήψη αντιρετροϊικών είναι μερικές από τις αιτίες γιά την ανεπάρκεια του μυελού στα στάδια αυτά.⁽⁷²⁾ H χορήγηση χημειοθεραπευτικών σχημάτων σε ήδη μυελοκατεσταλμένους ασθενείς, καθιστά αναγκαίες σχεδόν τις μεταγγίσεις και την χορήγηση ερυθροποιητίνης και αυξητικών παραγόντων των πολυμορφοπυρήνων του είδους του G-CSF, ενώ παράλληλα δυσχεραίνει ή αποκλείει την συνέχιση της αντιρετροϊκής αγωγής, ιδιαίτερα του ΑΖΤ.

Η κακή γενική κατάσταση των ασθενών και η παρουσία πολλαπλής αιτιολογίας συμπτωμάτων της νόσου, τους καθιστά περισσότερο ευαίσθητους σε άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας, όπως οι έμετοι, οι διάρροιες, οι βλεννογονίτιδες, η περιφερική νευρίτιδα κλπ. Επιπλέον οι ασθενείς, συνήθως νεαρής ηλικίας, δύσκολα αποδέχονται και επηρεάζονται ψυχολογικά από παρενέργειες όπως η αλωπεκία, οι μελαγχρώσεις, κλπ. Ετσι, η χημειοθεραπεία συμβάλλει, πλην των άλλων, στην σωματική αλλά και ψυχική κόπωση των πασχόντων.

Σημαντική επιπλοκή αποτελεί δυνητικά η προστιθέμενη από τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα ανοσοκαταστολή, επί ήδη ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. Θεωρητικά, αλλά και όπως αποδεικνύεται από τη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με HIV/AIDS-Kaposi σε χημειοθεραπεία εμφανίζουν σε αυξημένη συχνότητα καιροσκοπικές λοιμώξεις.^(73-76) Οι λόγοι της συχνής εμφάνισης τέτοιων λοιμώξεων σχετίζονται οπωσδήποτε με λευκοπενία λόγω της χημειοθεραπείας, αλλά και με άλλους παράγοντες. Φάρμακα όπως η Adriamycin και η Cis-Platine κατηγορούνται γιά άμεσα ευοδωτική επίδραση στον πολλαπλασιασμό του HIV, μέσω της διέγερσης των LTRs του γενώματος του HIV.^(77,78) Οι συχνές μεταγγίσεις είναι πιθανόν μιά άλλη αιτία αυξημένης παρουσίας λοιμώξεων, δεδομένου ότι δεν μπορεί να αποκλεισθεί η μετάδοση ποικίλων λοιμογόνων παραγόντων με το αίμα.^(79-81) Συμπερασματικά, η εφαρμογή χημειοθεραπευτικών σχημάτων, παρά την σχετικά υψηλή αποτελεσματικότητά της, παρουσιάζει πολλαπλά και σημαντικά προβλήματα. Η χρήση τέτοιων σχημάτων έχει συνήθως παρηγορικούς σκοπούς.⁽⁷¹⁾

2. Μονοθεραπεία με χημειοθεραπευτικά φάρμακα

Η αντιμετώπιση του HIV/AIDS-Kaposi με ένα μόνο χημειοθεραπευτικό φάρμακο, αντί συνδυασμένου σχήματος, είναι πρακτική που προέρχεται από το θεραπευτικό φάσμα του κλασσικού, "Μεσογειακού" Kaposi, όπου συχνά η ηλικία και η γενική κατάσταση των ασθενών δεν επιτρέπουν τη χορήγηση σχημάτων. Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, η μονο-χημειοθεραπεία έχει θέση περισσότερο σε περιορισμένης έκτασης δερματικό Kaposi-"minimal disease"⁽⁶¹⁾ ενώ σε εκτεταμένες, επιθετικές, γενικευμένες καταστάσεις, οι συνδυασμοί είναι πολύ αποτελεσματικώτεροι. Τα ποσοστά ανταπόκρισης, συνήθως μερικής, κυμαίνονται μέχρι και 76%, αναλόγως μελέτης.

Η μονοχημειοθεραπεία με κλασσικά κυτταροστατικά σε περιορισμένη νόσο δεν φαίνεται να πλεονεκτεί ως προς την θεραπεία με IFNa. Δεν είναι απαλλαγμένη από τις σοβαρές παρενέργειες της χημειοθεραπείας, όσο και αν αυτές είναι μικρότερης έντασης από αυτές των σχημάτων, προσθέτει ανοσοκαταστολή,⁽⁸²⁾ αντίθετα από ότι η IFN, ενώ η διάρκεια των αποτελεσμάτων της (6-12 μήνες) έχει χαρακτηρισθεί ως "απογοητευτικά βραχεία" γιά minimal disease.⁽³⁾

Έχουν χρησιμοποιηθεί εκτεταμένα τα αλκαλοειδή της Vinca (Vincristine, Vinblastine), ανθρακυκλίνες (Doxorubicine, Daunorubicine), Etoposide και Bleomycin.

H Vinblastine ήταν από τους πρώτους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που χρησιμοποιήθηκαν κατά του HIV/AIDS-Kaposi.⁽⁸³⁾ Η σημαντικώτερη ανεπιθύμητη δράση της είναι η μυελοκαταστολή. Η Vincristine έχει μικρότερη μυελοτοξικότητα, αλλά εμφανίζει συνέργεια με πολλά αντιρετροϊικά φάρμακα (DDI, DDC, D4T) στη νευροτοξικότητα. Με σκοπό τη μείωση των παρενεργειών τους, δοκιμάσθηκε σχήμα χορήγησης των δύο φαρμάκων εναλλάξ ανά εβδομάδα με σχετικώς ικανοποιητικά ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (43%).⁽⁶⁷⁾

Η Bleomycin χρησιμοποιήθηκε ως μονο-χημειοθεραπεία κατά του Κaposi χορηγούμενη είτε ως εφ’άπαξ δόση 10mg/m² σε κύκλους των 2 εως 3 εβδομάδων, είτε ως “συνεχής καθημερινή έγχυση” δόσεων από 5 εως 20 mg επί τριήμερο και ανά 3 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα ήταν μέτρια, με ποσοστά μερικής μόνον ανταπόκρισης 48-65%, αλλά εξαιρετικά μικρή διάρκεια της βελτίωσης αυτής, που δεν υπερέβαινε τους 3 μήνες.^(84,85)

Η Doxorubicin χορηγήθηκε σε δόσεις 20mg/m² ανά 2 εβδομάδες ή 15mg/m² σε εβδομαδιαίους κύκλους. Η κλινική ανταπόκριση ήταν μέτρια (10-48%) και οι παρενέργειες του φαρμάκου, όπως ουδετεροπενία, βλεννογονίτις, ναυτία, έμετος, αλωπεκία, αρκετές.⁽⁷⁰⁾

Εξαιρετικά αποτελέσματα όμως έχουν προκύψει τα τελευταία χρόνια από τη χρήση ως μονοθεραπείας, ανθρακυκλινών (Doxorubicine ή Daunorubicine) σε "όχημα" λιποσωμάτων (Liposomal Doxorubicine κλπ).

Τα λιποσώματα και η δυνατότητά τους να περιβάλλουν υδατοδιαλυτά μόρια περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Bangham και Horne το 1964.⁽⁸⁶⁾ Σύντομα, αναγνωρίσθηκε ο πιθανός ρόλος τους στη φαρμακοτεχνική και άρχισαν οι πρακτικές εφαρμογές.

Οι ανθρακυκλίνες είναι αντινεοπλασματικά φάρμακα που δρούν μέσω της αναστολής της DNA-πολυμεράσης του κυττάρου και χρησιμοποιούνται εκτεταμένα στην αντιμετώπιση πολλών νεοπλασιών. Η σύνδεση τους με λιποσώματα μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική τους, παρατείνοντας το χρόνο ημιζωής τους και αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις τους στις βλάβες του Kaposi 5-50 φορές περισσότερο από τους φυσιολογικούς ιστούς.^(87,88) Έτσι, η τοξική δράση τους εξασκείται κατά πολύ περισσότερο στους νεοπλασματικούς ιστούς. Η προσθήκη polyethylene glycol (pegylation) στο μόριο της Doxorubicin και η χορήγησή της ως Pegylated (Peg-) Liposomal Doxorubicin μειώνει το ρυθμό απομάκρυνσής της από τα μακροφάγα των ιστών και επιμηκύνει περαιτέρω το χρόνο ημιζωής της, στις 30 περίπου ώρες, αυξάνοντας έτσι την αποτελεσματικότητά της.⁽⁸⁹⁾

Η εκλεκτική συγκέντρωση των λιποσωματικών μορφών ανθρακυκλινών στα νεοπλασματικά κύτταρα ερμηνεύει την άριστη ανοχή του φαρμάκου από τους ασθενείς και το μικρό αριθμό, αλλά και ήπια ένταση των παρενεργειών.

Η αποτελεσματικότητα των λιποσωματικών ανθρακυκλινών έχει αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες.^(90-92) Η άλλοτε άλλου βαθμού ανταπόκριση κυμαίνεται, αναλόγως δείγματος και δοσολογίας, από 45 έως 65%. Σε συγκριτικές μελέτες, η δραστικότητα τους βρέθηκε εφάμιλλη ή και ανώτερη του κλασσικού ABV σχήματος ή άλλων σχημάτων με συμβατικά χημειοθεραπευτικά σκευάσματα.^(93-95))Σύμφωνα με μελέτη των Northfelt και συν, η λιποσωματική Doxorubicine ήταν αποτελεσματική ακόμη και σε περιπτώσεις προηγηθείσης αποτυχίας με κλασσικά χημειοθεραπευτικά σχήματα, όπως το ABV.⁽⁹³⁾ Τα λιποσωματικά σκευάσματα ανθρακυκλινών έχουν ήδη καθιερωθεί στην καθημερινή θεραπευτική πρακτική. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους έχουν επιτρέψει να θεωρούνται ως πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του εκτεταμένου σαρκώματος.⁽³⁹⁾

Tο νεώτερο κυτταροστατικό Paclitaxel έδειξε σε εκτεταμένες δοκιμές ικανή δραστικότητα κατά του Kaposi και σχετικώς μικρή τοξικότητα, ώστε να αποτελεί ενδιαφέρουσα θεραπευτική λύση.^(96,97) Το φάρμακο ανστέλλει την αύξηση και πολλαπλασιασμό των κυττάρων του σαρκώματος, επάγοντας την κυτταρική απόπτωση και μειώνοντας την έκφραση του ογκογονίδιου bcl-2. Το Paclitaxel έχει ήδη έγκριση από το FDA για την θεραπεία επιθετικού, εκτεταμένου HIV/AIDS-Kaposi ή αντιμετώπιση υποτροπών μετά από άλλη θεραπευτική αγωγή.⁽³⁹⁾

ΙΙ. ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Οι διάφορες τοπικές θεραπευτικές μέθοδοι έναντι του σαρκώματος Kaposi επί HIV/AIDS έχουν έννοια:

-Μόνες τους, κυρίως γιά αντιμετώπιση νεαρών, αρχόμενων βλαβών του δέρματος ή των βλεννογόνων, συνήθως κηλιδώδους τύπου.

-Ως συμπληρωματικές της συστηματικής θεραπείας, γιά αντιμετώπιση βλαβών του δέρματος ή των βλεννογόνων, με σκοπό τη διόρθωση δυσμορφιών ή λειτουργικών προβλημάτων που προκαλούνται από τις βλάβες αυτές, αναλόγως της εντόπισής τους (βλέφαρα, στοματική κοιλότητα, βάλανος ή ακροποσθία, όσχεο, σφυρά, πέλματα, βουβωνικές χώρες με υποκείμενο λεμφοίδημα κλπ.).

Οι έως τώρα εν χρήσει τοπικές θεραπείες προσφέρουν τα πλεονεκτήματα της εύκολης γενικώς εφαρμογής, των γρήγορων αποτελεσμάτων, της δυνατότητας εφαρμογής σε περιπατητικούς ασθενείς, της δυνατότητας επανάληψης μετά από υποτροπή και του χαμηλότερου οικονομικού κόστους.

Παρά τα ισχυρά πλεονεκτήματά τους όμως, δεν στερούνται σημαντικών μειονεκτημάτων:

• Η ανταπόκριση των υπό τοπική θεραπεία βλαβών συχνά είναι μόνο μερική και σπανιώτερα πλήρης.
• Συνήθως, παρατηρούνται τοπικά φλεγμονώδη φαινόμενα, λιγότερο ή περισσότερο έντονα, κατά την διάρκεια της θεραπείας.
• Σε σημαντικό ποσοστό, μετά το τέλος της θεραπείας παραμένουν μελαγχρώσεις, υποχρωμίες ή και ουλές, έτσι ώστε τα αισθητικά αποτελέσματα να καθίστανται αμφίβολα.
• Οι υποτροπές σε μικρό χρονικό διάστημα μετά το τέλος της θεραπείας (εβδομάδες ή μήνες) είναι συχνές.
• Επιπλέον θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε οποιαδήποτε μέθοδο τοπικής θεραπείας, εκτός του προβλήματος των υποτροπών αυτών καθαυτών, υπάρχει το ενδεχόμενο του φαινομένου Koebner, με την εμφάνιση νέων βλαβών σε σημεία τραυματισμών, φλεγμονών κλπ.⁽⁹⁸⁾

Το σημαντικότερο στοιχείο της χρήσης τοπικών θεραπευτικών μεθόδων επί HIV/AIDS-Kaposi είναι η γνώση ότι οι μέθοδοι αυτές δεν μπορούν σε καμμιά περίπτωση να υποκαταστήσουν την συστηματική θεραπεία. Συχνά επιλέγεται η τοπική μέθοδος έναντι της συστηματικής, αλλά αυτό γίνεται σε μόλις αρχόμενες περιπτώσεις σαρκώματος Kaposi, με σκοπό την κατά το δυνατόν καθυστέρηση της επιβάρυνσης του ασθενούς με τις σοβαρές παρενέργειες των συστηματικών φαρμάκων.

Αλλοτε πάλι, η τοπική θεραπεία μπορεί να προτιμηθεί σε περιπτώσεις ιδαίτερα επιβαρυμένων ασθενών, που δεν είναι σε θέση να λάβουν συστηματικά φάρμακα, αλλά υποφέρουν ψυχολογικά από την θέα των βλαβών στο πρόσωπο κλπ.

Γενικώς όμως το Kaposi δεν είναι ο "κλασσικός" καρκίνος, όπου με την εξαίρεση ή την καταστροφή της πρωταρχικής εστίας μειώνονται ή καταργούνται οι πιθανότητες μεταστάσεων. Είναι ούτως ή άλλως πολυσυστηματικό νόσημα, με δυνατότητα διαφορετικών εντοπίσεων σε οποιοδήποτε σημείο του δέρματος ή των βλεννογόνων και σε οποιοδήποτε εσωτερικό όργανο. Ετσι, η τοπική θεραπευτική μέθοδος αντιμετωπίζει την βλάβη και όχι το νόσημα.

1. ΚΡΥΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η κρυοπηξία των βλαβών του Kaposi με υγρό άζωτο είναι ίσως η ευκολότερα εφαρμοζόμενη τοπική θεραπεία. Γενικώς τα ποσοστά μερικής ή πλήρους ανταπόκρισης στην θεραπεία αυτή είναι υψηλά (>85%). Ομως, τα αισθητικά αποτελέσματα δεν είναι πάντοτε σπουδαία και οι υποτροπές είναι σχετικά συχνές.⁽⁹⁹⁾

2.LASER

Η καταστροφή μικρών δερματικών βλαβών με Laser έχει καλά αισθητικά αποτελέσματα, αν και επίσης δεν αποφεύγονται οι υποτροπές. Το Laser διοξειδίου του άνθρακα (CO₂) καταλήγει σε εξαέρωση των ιστών που υφίστανται την θεραπεία. Ομως, το δημιουργούμενο από την εξαέρωση αυτή "νέφος", με ποικίλο μολυσματικό περιεχόμενο, δεν θεωρείται ακίνδυνο γιά τους θεραπευτές.^(100-102)

3. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ακτινοθεραπεία έχει χρησιμοποιηθεί εκτεταμένα γιά την αντιμετώπιση τόσο του κλασσικού, Μεσογειακού Kaposi, όσο και του σχετιζόμενου με το HIV/AIDS, δεδομένου ότι οι αγγειοσαρκωματώδεις βλάβες του είναι αρκετά ακτινοευαίσθητες.⁽³⁾

Σε αρκετές μελέτες, με ποικιλία ακτινοθεραπευτικών σχημάτων, η μερική ή ολική ανταπόκριση ανέρχεται σε πάνω από τα 2/3 των περιπτώσεων ασχέτως σταδίου.^(103-105) Η ακτινοθεραπεία φαίνεται ότι βοηθά ικανοποιητικά στην αντιμετώπιση του πόνου, όπως σε εκτεταμένο Kaposi των κάτω άκρων, καθώς και των οιδημάτων, ιδιαίτερα των οφειλομένων σε block λεμφαδένων.⁽¹⁰⁶⁾ Είναι επίσης ιδιαίτερα χρήσιμη στην αντιμετώπιση των βλαβών σε δύσκολες ανατομικές περιοχές, όπως αυτές του στοματικού βλεννογόνου, του προσώπου, των βλεφάρων ή των πελμάτων.

Τα αισθητικά αποτελέσματα από την ακτινοβόληση βλαβών του δέρματος έχουν ικανοποιητική διάρκεια, με σχετικά μικρό αριθμό υποτροπών⁽¹⁰⁴⁾ χωρίς όμως να είναι πάντοτε άριστα. Αρκετά συχνά καταλείπεται υποχρωμία ή μελάγχρωση όπως και επί κρυοθεραπείας, είτε ως αποτέλεσμα παραμονής υπολειμμάτων αιμοσιδηρίνης, είτε ως μεταφλεγμονώδης μελάγχρωση.

Σε περιπτώσεις ακτινοβόλησης βλαβών των βλεννογόνων (στοματοφάρυγγας), ακόμη και με χαμηλές δόσεις, προκαλείται εύκολα βλεννογονίτιδα, ιδιαίτερα επώδυνη και συχνά επίμονη. Η βλεννογονίτιδα αυτή μπορεί να είναι εντονώτερη, ακόμη και σε συνολικές δόσεις κάτω των 1000 rads, σε περιπτώσεις προηγούμενης χρήσης ακτινοευαίσθητων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων όπως η δοξορουβικίνη. Φαίνεται ότι και η interferon-α προδιαθέτει επίσης γιά εντονώτερη τοξική επίδραση της ακτινοθεραπείας.⁽¹⁰⁷⁾

Πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η μετακτινική δερματίτις η οποία, πρώϊμη ή όψιμη, μπορεί να επιφέρει σημαντικό πόνο και γιά αρκετό χρονικό διάστημα στον άρρωστο.

Η ακτινοθεραπεία έχει ακόμη χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση των πνευμονικών εντοπίσεων. Εν τούτοις, οι παρενέργειές της στην περίπτωση αυτή, όπως π.χ. η μετακτινική οισοφαγίτιδα, θέτουν σε αμφισβήτηση την προσφορά της στην ποιότητα ζωής.

4. ΤΟΠΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗΣ

Η ενδοβλαβική ή και υποβλαβική έγχυση ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης-α σε μικρές, αρχόμενες βλάβες του δέρματος ή των βλεννογόνων, έχει υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης. ^(108,109) Χρησιμοποιούνται συνήθως μικρές δόσεις του φαρμάκου (1-5. 000.000 U. ανά βλάβη), τρείς φορές την εβδομάδα, επί 3-4 εβδομάδες.^(110,111)

Γενικώς, η αποτελεσματικότητα της IFN σε τοπική έγχυση φαίνεται ανάλογη της κρυοθεραπείας. Απαιτεί όμως πολύ μεγαλύτερο αριθμό συνεδριών και, βέβαια, υψηλότερο κόστος.

5. ΤΟΠΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ

Η έγχυση χημειοθεραπευτικών ουσιών στις βλάβες του δέρματος ή των βλεννογόνων είναι μέθοδος που εφαρμόζεται ευρέως και γιά την οποία αναφέρονται ικανοποιητικότατα ποσοστά ανταπόκρισης (>90%), συνήθως όμως μερικής. ^(112,113)

Χρησιμοποιήθηκε έως τώρα κυρίως η Vinblastine, προφανώς λόγω της ευχέρειας χειρισμού των δόσεών της και της αποτελεσματικότητάς της. Εχουν ακόμη σε μικρότερη κλίμακα χρησιμοποιηθεί η Vincristine, η Bleomycin κλπ.

Η τοπική έγχυση χημειοθεραπευτικών υπερέχει της κρυοθεραπείας στη δυνατότητα αντιμετώπισης ακόμη και οζωδών βλαβών, στις οποίες η ψύξη με υγρό άζωτο δεν έχει νόημα. Προσφέρει επίσης την δυνατότητα εύκολης παρέμβασης στους βλεννογόνους. Εν τούτοις, συνοδεύεται συνήθως από έντονο πόνο κατά τη στιγμή της ένεσης και από τοπικό ερεθισμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας, χωρίς να αποκλείονται και οι νεκρωτικές αντιδράσεις.

6. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

Η αφαίρεση των βλαβών του σαρκώματος Kaposi με χειρουργική επέμβαση, με όλες τις πρακτικές δυσχέρειες που μπορεί να τη συνοδεύουν, μπορεί να αποτελέσει χρήσιμη μέθοδο σε ειδικές περιπτώσεις μικρών ογκιδίων που δημιουργούν σημαντικές δυσλειτουργίες, όπως επί παραδείγματι επί εντοπίσεων στα βλέφαρα, την ακροποσθία ή την στοματική κοιλότητα.⁽⁶¹⁾

Η καταστροφή μικρών επίσης βλαβών με διαθερμοπηξία, μπορεί να φανεί περιστασιακά χρήσιμη, αν και τα αισθητικά αποτελέσματά της είναι εξαιρετικά αμφίβολα.

ΙΙΙ. ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΚΑΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Οι εξελίξεις που έχουν ήδη σημειωθεί στην αντιρετροϊκή θεραπεία, αλλά και στην αντιμετώπιση των καιροσκοπικών λοιμώξεων, καθώς και η συσσωρευόμενη εμπειρία των γιατρών στον χειρισμό των εκδηλώσεων του HIV/AIDS, έχουν σήμερα αποδόσει σημαντική επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των ασθενών. Η επιβίωση αυτή είναι αναγκαίο να συνοδεύεται από καλή ποιότητα ζωής. Έτσι, περισσότερο από παλαιότερα, η ανάγκη γιά αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του Kaposi γίνεται επιτακτική.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ-ΑΝΟΣΟΠΑΡΕΜΒΑΣΗ

Νεώτερα φάρμακα, αλλά και νεώτερες θεραπευτικές μέθοδοι, με άλλοτε άλλα αποτελέσματα, δοκιμάζονται σε πειραματικά πρωτόκολλα σε ευρεία κλίμακα. Μεγάλος αριθμός ερευνών στρέφεται προς την κατεύθυνση της αναστολής παραγόντων που εμπλέκονται στην αγγειογένεση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του σαρκώματος. Κυτοκίνες, όπως οι IL-6, PDGF, GM-CSF, TNF-a, Oncostatin-M, αλλά και η tat-πρωτεΐνη του HIV αποτελούν στόχους αναστολής σε ερευνητικές δοκιμασίες.^(113,114)

Η δράση της IL-6 επιχειρήθηκε να περιορισθεί, είτε με μονοκλωνικά αντισώματα, είτε με σύμπλοκα με διφθεριτική τοξίνη, που δεσμεύονται εκλεκτικά από κύτταρα με ισχυρή έκφραση υποδοχέων IL-6, όπως τα κύτταρα του Kaposi.⁽¹¹⁵⁾ Η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντι-HIV αγωγή είναι ένα θέμα που μελετάται ευρύτερα και μεγάλος αριθμός τέτοιων αντισωμάτων κατά διάφορων επιτόπων του HIV δοκιμάζεται σε in vitro ή και in vivo μελέτες.⁽¹¹⁶⁾ Για τα μονοκλωνικά αντισώματα ως θεραπεία του Kaposi έχει δημοσιευθεί μάλλον περιορισμένος αριθμός μελετών.

Κυτοκίνες

Η ανασυνδυασμένη interferon-Gamma έχει έως τώρα χρησιμοποιηθεί σε αρκετές έρευνες, με το δεδομένο της, εκτός των άλλων, και αντιογκογόνου δράσης της, που έχει φανεί ικανοποιητική γιά άλλες νεοπλασίες (υπερνέφρωμα, Ca ωοθήκης, Μεσοθηλίωμα, Ca παχέος εντέρου, ουροδόχου κύστης ή ωοθηκών, κλπ). Τα αποτελέσματα όμως των ερευνών αυτών ήταν απογοητευτικά γιά την αντιμετώπιση του Kaposi, παρ'ότι φάνηκε να προκύπτει προσωρινό όφελος σε επί μέρους ανοσολογικές παραμέτρους των ασθενών που συμμετείχαν στις δοκιμές.^(117,118) Τελικώς, καταγράφηκε έξαρση του σαρκώματος και αύξηση του ιικού φορτίου του HIV. Ομοίως, ελάχιστα ενθουσιώδη ήταν τα αποτελέσματα των δοκιμών με interferon-beta.⁽¹¹⁹⁾

Oι ιντερφερόνες δεν είναι οι μόνες κυτοκίνες που επιστρατεύθηκαν στις προσπάθειες αντιμετώπισης του σαρκώματος Kaposi. Ο Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) δοκιμάσθηκε επίσης σε αρκετές μελέτες, με δεδομένη την ικανότητά του να προκαλεί αναστολή της αγγειογένεσης⁽¹²⁰⁾ και αιμορραγική νέκρωση των όγκων σε σαρκώματα.⁽¹²¹⁾ Χρησιμοποιήθηκε τόσο σε ενδοβλαβική έγχυση με σκοπό την νέκρωση μικρών οζωδών βλαβών⁽¹²²⁾ αλλά και την εκμετάλλευση της συστηματικής του δράσης, είτε μόνος του, είτε σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία.^(123,124) Και στις δύο περιπτώσεις τα αποτελέσματα ήταν εξαιρετικά αμφίβολα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες (πυρετοί, ρίγη, πόνος, ναυτία, έμετοι κλπ.) συχνές και έντονες.

Γενικώς η θέση των κυτοκινών στην θεραπευτική του HIV/AIDS-Kaposi αλλά και του ίδιου του HIV/AIDS στο μέλλον, είναι τόσο πιθανή όσο και ελπιδοφόρα, παρά τις έως τώρα δυσχέρειες. Ηδη, η IFNα και οι CSFs έχουν καθιερωθεί στην κλινική πρακτική και η περαιτέρω αξιοποίησή τους και συνεισφορά τους σε διάφορους θεραπευτικούς συνδυασμούς, βρίσκεται υπό καθημερινή μελέτη. Η IL-2, που ήδη χρησιμοποιείται γιά θεραπεία άλλων κακοήθων νεοπλασιών, όπως του κακοήθους μελανώματος, έχει χρησιμοποιηθεί γιά το HIV/AIDS-Kaposi μόνο σε ολιγάριθμα πρωτόκολλα, μόνη ή σε συνδυασμό με IFN ή αντιρετροϊικά.^(125,126) Οι δυσκολίες ήταν αρκετές, τόσο λόγω παρενεργειών, όσο και λόγω πιθανής επαγωγής του πολλαπλασιασμού του HIV με την διέγερση των μολυσμένων λεμφοκυττάρων απο την IL-2. Μελετάται η χορήγηση IL-2 σε συνδυασμό με ισχυρή αντιρετροϊική αγωγή (HAART), με ιδιαίτερο στόχο την διέγερση των σε λανθάνουσα HIV-λοίμωξη ευρισκομένων λεμφοκυττάρων και την καταστροφή του αναπαραγόμενου ιού από τα φάρμακα. Πιθανή επιτυχία του στόχου θα είχε εξαιρετικό ενδιαφέρον και στην αντιμετώπιση του HIV/AIDS-Kaposi.

Άλλες μέθοδοι ανοσοπαρέμβασης, εκτός της χρήσης κυτοκινών, έχουν ήδη εμφανισθεί στην περίπτωση του επιδημικού Kaposi, είτε στο επίπεδο του θεωρητικού σχεδιασμού, είτε σε πρώιμη φάση trials (phase I και ΙΙ).

Οι απόπειρες θεραπευτικής παρέμβασης με λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς, με προηγούμενη κατεργασία in vitro και με ποικίλες μεθόδους έχουν ήδη καταγραφεί είτε γενικώτερα ως αντι-HIV θεραπεία⁽¹²⁷⁾ είτε ως θεραπεία κατά του HIV/AIDS-Kaposi.⁽¹²⁵⁾ Oι μέθοδοι αυτοί παρουσίασαν πλην των δυσχερειών εκτέλεσης, σημαντικές παρενέργειες και όχι ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

Ομοίως αμφίβολα ήταν τα εως τώρα αποτελέσματα από την εφαρμογή μεθόδου "συστηματικής υπερθερμίας". Υπερθερμία εφαρμόσθηκε στον ίδιο τον ασθενή,⁽¹²⁸⁾ στούς 42⁰ C, ή στον ασθενή και ταυτόχρονα στο αίμα,⁽¹²⁹⁾ σε χαμηλής ροής εξωσωματική κυκλοφορία, στούς 49⁰ C. Η μέθοδος, εκτός των άλλων, φάνηκε να επιπλέκεται από σοβαρές παρενέργειες (αρρυθμίες, εμβολές, ενδαγγειακή πήξη κλπ).

ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΗ

Τα ρετινοειδή, τα οποία ερευνώνται εκτεταμένα σε κλινικό επίπεδο, διαθέτουν ιδιότητες αναστολής της IL-6,του TNF-a και της Oncostatin-M και πιθανολογείται ότι έχουν επίσης δυναμική συνέργεια με ενδοκυττάριους παράγοντες επαγωγής του c-AMP.^(130,131) Περαιτέρω, έχουν in vitro αντι-πολλαπλασιαστικές δράσεις κατά των κυττάρων του σαρκώματος.⁽¹³²⁾ Ρετινοειδή όπως η ετρετινάτη έχουν χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία άλλων νεοπλασιών, όπως λεμφωμάτων, αλλά και νοσημάτων με έντονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, όπως η ψωρίαση. Για την αντιμετώπιση του HIV/AIDS-Kaposi χρησιμοποιήθηκαν τοπικά και συστηματικά σκευάσματα all-trans retinoic acid (tRA). Τα μεν τοπικά σκευάσματα είχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα στη θεραπεία μεμονωμένων βλαβών, η συστηματική per os χορήγηση όμως κατέληξε σε αμφίβολα έως απογοητευτικά αποτελέσματα.^(133,134) Συνδεδεμένο με λιποσώματα tRA δοκιμάσθηκε επίσης, με το σκεπτικό της βελτιωμένης φαρμακινητικής και της αυξημένης συγκέντρωσης στο νεοπλασματικό ιστό. Η ανταπόκριση ανήλθε μόλις στο 23%, ενώ οι παρενέργειες δεν ήταν λιγότερες από αυτές των συμβατικών σκευασμάτων.⁽¹³⁵⁾

Ένα άλλο ρετινοειδές, το 9-cis-retinoic acid χορηγήθηκε σε δύο τουλάχιστον πρώιμες κλινικές δοκιμασίες (phase II) σε ασθενείς με HIV/AIDS-Kaposi. Τα αποτελέσματα ήταν μέτρια, με ποσοστά ανταπόκρισης περί το 37%.^(136,137) Εν τούτοις, επειδή η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επίσης ισχυρή αντιρετροϊική αγωγή, δεν είναι σαφές το κατά πόσον η βελτίωση πρέπει να αποδοθεί σ’αυτήν ή και στο ρετινοειδές. Το αυτό ισχύει για τις παρενέργειες και κυρίως για τις υπερλιπιδαιμίες που παρατηρήθηκαν.

Γενικώτερα, οι αλληλεπιδράσεις των ρετινοειδών με τα αντιρετροϊικά φάρμακα και ιδίαίτερα με τους αναστολείς πρωτεάσης είναι ζήτημα που δεν έχει προς το παρόν διευκρινισθεί. Η οδός και οι μηχανισμοί μεταβολισμού είναι πιθανώς κοινοί.⁽¹³⁸⁾ Η επίδραση του ενός στά επίπεδα του άλλου, η πιθανή συνέργεια στην επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας, στην αύξηση των επιπέδων των λιπιιδίων και σε άλλες ανεπιθύμητες δράσεις δεν έχουν μελετηθεί.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΗΝ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ

Οι παράγοντες αναστολής της αγγειογένεσης περιλαμβάνουν έναν μεγάλο αριθμό ουσιών, ποικίλης προέλευσης, με ικανότητες αναστολής διαφορετικών αυξητικών παραγόντων (growth factors), όπως του basic Fibroblast Growth Factor (bFGF). Πρώιμα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αυτών των παραγόντων, όπως της Pentosan polysulfate ή συνθετικών αναλόγων της fumagillin, όπως του TNP470 δεν απέδειξαν σοβαρή αποτελεσματικότητα, παρά την αισιοδοξία απο τις in vitro παρατηρήσεις.^(139,140)

Ομοίως χωρίς ικανοποιητικά αποτελέσματα ήταν οι κλινικές δοκιμές της Tecogalan, ενός πολυσακχαρίτη προερχόμενου από το βακτηρίδιο arthrobacter (species AT-25) με in vitro ικανότητες αναστολής της νεο-αγγειογένεσης και του πολλαπλασιασμού των spindle cells του σαρκώματος.⁽¹⁴¹⁾ Αντιθέτως, οι πρώϊμες κλινικές δοκιμασίες (phase II) του ΙΜ-862 ήταν ενθαρρυντικές. Το ΙΜ-862, διπεπτίδιο που απομονώθηκε από παρασκευάσματα θύμου έδειξε in vitro αντι-αγγειογόνο και αντι-νεοπλασματική δράση. Χορηγήθηκε υπό μορφή εισπνοών και η αποτελεσματικότητά του ανήλθε στο 53%, με διάρκεια της κλινικής απάντησης περισσότερο από 20 μήνες και σχετικώς ήπιες, ανεκτές από τους ασθενείς παρενέργειες.⁽¹⁴²⁾

ΤΟΠΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι δοκιμές, σε μικρούς έως τώρα αριθμούς ασθενών, τοπικής θεραπευτικής αντιμετώπισης με DNCB. Πιθανώς λόγω της υποκείμενης ανοσοκαταστολής, το διάλυμα που χρησιμοποιήθηκε γιά ευαισθητοποίηση φθάνει την πυκνότητα του 2%, και της ίδιας περιεκτικότητας ήταν το κατόπιν εφαρμοζόμενο θεραπευτικό διάλυμα. Τα αποτελέσματα στις βλάβες ήταν θετικά, με ανεκτές παρενέργειες. Η μέθοδος φαίνεται δύσκολη στην εφαρμογή της και περιγράφηκαν μελαγχρώσεις (κατάλοιπα αιμοσιδηρίνης) μετά την θεραπεία.⁽¹⁴³⁾

Αρκετό ενδιαφέρον έχουν επίσης οι προσπάθειες εφαρμογής φωτοδυναμικής θεραπείας με χρήση παραγώγων πορφυρίνης ως φωτοευαισθητοποιών παραγόντων, είτε σε εντοπίσεις στον βλεννογόνο του στόματος,⁽¹⁴⁴⁾ είτε σε δερματικές βλάβες.⁽¹⁴⁵⁾ Μετά την ευαισθητοποίηση, ακολουθούσε έκθεση στο κυανοπράσινο φως του Argon Laser. Ομως, παρά την εξαφάνιση των όγκων, τα αισθητικά αποτελέσματα ήταν κακά (μελαγχρώσεις) και οι παρενέργειες σοβαρές.

Στις προσπάθειες τοπικής αντιμετώπισης μικρών βλαβών σαρκώματος Kaposi, αρκετά ωφέλιμη φάνηκε να αποβαίνει η χρήση υπερύθρου ακτινοβολίας, αν και οι ασθενείς στους οποίους εφαρμόσθηκε ηταν λίγοι.⁽¹⁴⁶⁾

ΔΙΑΦΟΡΑ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η Σιμετιδίνη, φάρμακο που παλαιότερα είχε χρησιμοποιηθεί κατά του κλασσικού σαρκώματος Kaposi, χορηγήθηκε σε περιορισμένο αριθμό μελετών και κατά του HIV/AIDS-Kaposi, χωρίς όμως σημαντικά αποτελέσματα.⁽¹⁴⁷⁾ Χωρίς θετικά αποτελέσματα κατέληξαν επίσης δοκιμές με Δαψόνη.⁽¹⁴⁸⁾

Σε αρκετές κλινικές δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκε η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (HCG), τόσο σε τοπική, ενδοβλαβική έγχυση, όσο και σε συστηματική χορήγηση. Τα αποτελέσματα δεν δικαίωσαν την αρχική αισιοδοξία.^(149-152)

Πρόσφατα, κλινική δοκιμή με θαλιδομίδη έδειξε μέτρια αποτελεσματικότητα χορηγούμενη σε ασθενείς με HIV/AIDS/KS. Παρατηρήθηκε μερική ανταπόκριση σε ποσοστό 35% των ασθενών. Το ενδιαφέρον της μελέτης επικεντρώνεται στην ταυτόχρονη δραστική μείωση του ιικού φορτίου του HHV8 στους ασθενείς που απάντησαν.⁽¹⁵³⁾ Η ανοσοκατασταλτική της δράση είναι ασθενής και ουσιαστικά δρά μόνον όσο χορηγείται. Επιπρόσθετα, η θαλιδομίδη δεν είναι αντι-ιικό φάρμακο και προφανώς, η δράση της ήταν έμμεση, μέσω της καταστολής της έκκρισης του TNFa.

ΑΝΤΙ-IIKH ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ

Την ανακάλυψη του HHV8 ακολούθησε η σκέψη της διερεύνησης των δυνατοτήτων αντι-ερπητικών σκευασμάτων στην αντιμετώπισή του και, δυνητικά, στην αντιμετώπιση του σαρκώματος. Άλλωστε, είχαν ήδη δημοσιευθεί περιπτώσεις υποχώρησης βλαβών Kaposi σε ασθενείς που έπαιρναν αντι-CMV αγωγή.⁽¹⁵⁴⁾ Προς το παρόν, οι in vitro μελέτες που έχουν δημοσιευθεί κατέληξαν σε προσδιορισμούς της IC50 των σκευασμάτων αυτών για τον HHV8. Ο ιός δεν φαίνεται ευαίσθητος στο aciclovir, εμφανίζει μέτρια ευαισθησία στα ganciclovir και foscarnet και μεγαλύτερη στο cidofovir.^(155,156) Κατά πόσο τα φάρμακα αυτά μπορούν να συμβάλλουν στη θεραπεία του KS, είναι ζήτημα κλινικών μελετών που απομένει να διεξαχθούν. Προς το παρόν, ενδοβλαβική χορήγηση cidofovir σε ασθενή με κλασσικού τύπου Kaposi δεν είχε αποτέλεσμα.⁽¹⁵⁷⁾ Όμως, το φάρμακο δεν είναι κυτταροστατικό, αλλά αντι-ιικό και η ενδοβλαβική χορήγηση δεν εγγυάται συστηματική απορρόφηση σε κατασταλτικά για τον HHV8 επίπεδα.

Παρά τα γενικώς, φτωχά έως μέτρια αποτελέσματα των εως τώρα κλινικών δοκιμών, το ενδιαφέρον των τόσο διαφορετικών θεραπευτικών πειραματικών μεθόδων είναι υψηλό. Η βελτίωση των μεθόδων αυτών και η εφαρμογή νέων, σε εκτεταμένες μελέτες, με μεγάλους αριθμούς ασθενών, είναι μιά προσπάθεια που μόλις έχει ξεκινήσει. Είναι βέβαιο, εφ'όσον οι προσπάθειες συνεχίζονται σε παγκόσμια κλίμακα με εντατικούς ρυθμούς, ότι τα αποτελέσματα στο τέλος θα προκύψουν. Τα αμέσως προσεχή χρόνια, οι εξελίξεις θα πρέπει να αναμένονται συνεχείς και ενδιαφέρουσες, ιδιαίτερα από την πλευρά των μεθόδων ανοσοπαρέμβασης, αλλά και με ανάπτυξη νέων αντι-ιικών φαρμάκων.

© www.hivaids.gr 2002-2015